Antibiothérapie

1. Antibiothérapie Actualités et perspectives ...

2. Les antibiotiques en chiffres (2000) • Nombre d’ATB commercialisés : • 5 en 1950 • 10 en 1970 • > 150 molécules • - plus du 1/3 sont des b-lactamines • - Fluoroquinolones : la plus forte progression • - Aminosides quasi uniquement hospitalier • - Macrolides essentiellement en ville • Notre consommation croît de façon exponentielle depuis les années 1960 • 3.7 % d’augmentation annuelle dans les années 1980 • 9.3 % pour le b- lactamines (part relative des prescriptions de 35 à 63 %)

3. Chiffres de la consommation : Diversité des sources de consommation : - Humaines (Curatif et prophylactique) Estimation de la consommation annuelle en France : 500 tonnes ! - Animales (curatif ou préventif à doses faibles pour élevage en batterie comme facteurs de croissance) - Agriculture (épandage) Au total : plus de 10.000 tonnes d’antibiotiques consommés par an en Europe Concernant la France : Le plus gros consommateur en Europe et même allégrement devant tous les autres pays latins Pour les pays nordiques, les ATB sont considérés comme des médicaments de réserve pour les cas graves !!!

6. « On consomme beaucoup trop d’antibiotiques et ce de plus en plus entretenant ainsi une importante pression de sélection. »

7. Comment sont considérés les antibiotiques aujourd’hui ? - Molécules « miracle », qui ont révolutionné la prise en charge des maladies infectieuses - Sans aucun effet secondaire important : Très faible toxicité due à des cibles spécifiques des procaryotes donc virtuellement non toxique directement. • Grande croyance du grand public : les antibiotiques sont indispensables, ils sauvent de tout et la guérison de tout symptôme est quasi spontanée … En résumé : « cela ne peut pas faire de mal, c’est efficace, alors pourquoi s’en priver ! » Conséquences majeures : - On supporte mal la toxicité pour cette classe thérapeutique si bien qu’on hésite à faire sortir une nouvelle molécule - Impact sur l’écologie microbienne et les flores … - Un grand laxisme posologique et dans les conditions d’utilisation …

8. En terme d’habitude Grand public : - Mauvaises conditions d’utilisation et notamment d’observance - Catégorie de médicaments fréquemment soumise à la presse - Patients ont même un rapport très passionnel avec les antibiotiques : (pression qui au final influence les prescriptions des généralistes et pédiatres) Professionnels : • Prescripteurs insuffisamment formés tant sur les antibiotiques que sur les conditions optimales de leur utilisation • Méconnaissance générale des professionnels des conséquences à moyen et long terme. • Prescriptions abusives dans de trop larges indications : • Antibioprophylaxie • Infections virales ... • Ce dérapage est admis et n’est retrouvé nulle part ailleurs pour les autres classes médicamenteuses.

9. Répercussions sur l’épidémiologie des résistances

10. « Intelligence » du monde bactérien et adaptation Ordre de grandeur ... • Le monde bactérien est vieux de plus de 3.500 milliards d’années. • L’ère des antibiotiques ne date que de plusieurs décennies (1940 à 2003). Grands principes : • Sélection de gènes préexistant • Mutation adaptatrice (pré-existence de gène mutable) concerne tous les mécanismes • Récupération de gènes de résistance par transfert génétique (conjugaison, transformation, transposition ou intégrons)

11. Evolution de la résistance bactérienneaux antibiotiques

12. « Les prescriptions quelles qu’elles soient ont des impacts sur les écosystèmes qui tendent à disséminer les résistances et à augmenter l’efficacité des échanges génétiques entre les différentes souches d’une même espèces et maintenant entre différentes espèces ! » • La notion d’intelligence bactérienne est toute relative ... ! • Néanmoins elle n’est rien sans une pression de sélection efficace …

16. La relation entre l’utilisation des antibiotiques et le taux de résistance est complexe et les difficultés d’études sont multiples. Mais il apparaît avéré pour chacune de ces études que l’utilisation d’antibiotiques est un facteur essentiel, même si ce n’est pas le seul ...

17. Situation inquiétante … Observations : - Chez les Gram + : MRSA, GISA, EFVR - Autres germes gram + : exemple du pneumocoque - Chez les Gram - : BLSE et Oxa SE, Carbapénèmase, … Plus de 30 % des Haemophilus,b- lactamase + - Diversité des mécanismes de résistance avec de nouveau type décrit : imperméabilité, efflux, … L’adaptationbactérienne estpermanente et rapide : Diffusion possible au sein d’une même espèce mais aussi inter-spécifique Sans limite ? « Il faut toujours envisager dans nos attitudes thérapeutiques, l’évolution potentielle des BLSE et leur diffusion clonale notamment à d’autres espèces par transduction, transformation, conjugaison (plasmide, transposons, intégrons, phage, …)  »

18. Cette utilisation importante crée un pression de sélection qui associée à cette « intelligence » bactérienne importante entraîne de plus en plus de souches résistantes, en proportion, toujours plus nombreuses plus diverses, plus inattendues et imprévisibles (pendant très longtemps compte tenu de nos connaissances),Désormais il est plus facile d’anticiper leur émergence notamment grâce aux progrès dans nos connaissances de leur dissémination par transmission sur support génétique …

19. « le Paradoxe des antibiotiques ou comment des médicaments miracle détruisent le miracle » Livre de Stuart Levy (1990)

20. Exemple des b-lactamines : - Tout débute avec en 1929 Flemming - 1945 - 1950 : aube de l’ère des b- lactamines avec ASMR évidente, bonne tolérance … - Leur utilisation deviendra surtout explosive au milieu des années 1970 – 1980 - Contemporaine de l’accroissement explosif des mécanismes de résistance surtout enzymatiques avec une extension très rapide des b- lactamases transférables ...

21. Pénicilline G (puis VO Péni V ) Cocci Gram + Cocci Gram - Pénicilline à large spectre (aminopécillines A) Cocci Gram + Cocci Gram - Enterobactéries Pénicilline anti Pyocyanique (uréido et carboxy pénicillines) Cocci Gram + Cocci Gram - Enterobactéries Pyo Pénicillines Hemisynthètiques (Pénicillines M) ... Staph R Staph S Cocci Gram + Association d’inhibiteurs (Acide clavulanique, Tazobactam) Staph R Enterobact Ent R Pyo Cocci Gram - + certains Ana Molécules Spectre premières b-lactamases(Staphylocoques, Enterobactéries (1965), Pseudomonas (1970), H. Influenzae (1972), …)

22. Cocci Gram + Cocci Gram - Céphalosporines de 1ère génération Listeria Entero Enterobactéries Céphalosporines de 2ème génération Alors que recherches intensives sur de nouvelles céphalosprorines : - Pharmacologique (IV, VO, diffusion) - Spectre Céphalosporines de 3ème génération (ex : Ceftazidime ) Pyo Nouvelles céphalosporines de 3ème génération ou « C4G » Cocci Gram + Cocci Gram - Enterobactéries Pyo Cocci Gram - Enterobactéries Pyo Monobactams Cocci Gram + Carbapènèmes Staph R Enterobact Ent R Pyo Cocci Gram - Molécules Spectre Nouvelles classes de b-lactamases : les céphalosporinases X X X

23. Le phénomène est d’autant plus préoccupant les b-lactamines, très maniables, représentent la majorité des prescriptions d’antibiotiques.

24. Spirale de la résistance (J. CARLET)

25. Efforts de Recherche • Course poursuite inégale entre l’industrie pharmaceutique et ses innovations et le monde bactérien capable d’adaptations permanentes et rapides devant toutes classes d’antibiotiques. • Ou plutôt course avec handicaps : • plus de 10 ans nécessaires à l’obtention d’une AMM pour toutes nouvelles molécules : long et délicat • l’adaptation du monde bactérien est beaucoup plus rapide • l’obtention d’AMM s’apparente parfois à un parcours du combattant • quelques prescriptions abusives suffisent pour ruiner tant d’effort …

26. Processus d’A.M.M. et Antibiotiques ! • L’enregistrement est un peu particulier car action sur un autre organisme … • GTA : groupe de travail spécifique sur les ATB (Conseil pour l’attribution des AMM ; Pdt B. Schlemmer, St Louis) • Les AMM sont européennes avec des critères plus larges, le paradoxe français au nom du principe de précaution … • Décision de mise sur la marché, de fixation de son prix et de son remboursement sont prises dans une situation d’incertitude partielle … : les risques éventuels et l’efficacité clinique souvent encore incomplètement documentés. • Or on supporte mal la toxicité pour cette classe thérapeutique si bien qu’on hésite à faire sortir une nouvelle molécule et même à la soumettre à l’enregistrement (les AMM sont de plus en plus restreinte). • Plus exclusivement attribuées sur ASMR ; mais de plus en plus de rigueur demandant de plus en plus de temps d’études. • Par exemple des molécule comme le Chloramphénicol ou l’Aztéonam n’aurait jamais leur AMM de nos jours avec ces nouvelles législations plus rigoureuse …

27. " … la recherche à tout prix du risque zéro qui stérilise toutes les initiatives ... "

28. SOLUTIONS C’est pourquoi plan Kouchner pour le bon usage des antibiotiques destiné tant aux praticiens qu’aux patients à informer. Importance à accorder à l’information, la formation et la surveillance de la diffusion de ces résistances et de ces conséquences écologiques • Nécessité de casser ce cercle vicieux notamment en changeant les pratiques - en les encadrant de mesures restrictives - par des mesures éducatives pour les professionnels et les utilisateurs • Rationaliser l’utilisation de nos ressources permettrait : - de faire des économies financières - de faire des économies en terme de molécules épargnées Mais ces changements bien que nécessaires pour préserver notre capital thérapeutique, ne dispensent pas de trouver d’autres classes ou molécules pour solutionner les impasses thérapeutiques auxquelles on se trouve déjà confrontées ...

29. Solutions • Alors oui mais lesquelles : • on a fait le tour des grandes classes, elles ont chimiquement été retournées dans tous les sens que ce soit en approche in silico à coup de modélisation moléculaire ou en terme de chimie thérapeutique … • - de nouvelles b- lactamines ? • personne n’y crois plus … ! • - de nouveaux inhibiteurs ? • personnes ne croit plus à leur développement : • ils ont montré leurs limites … ! • de nouvelles classes innovantes … • Agissant par d’autres mécanismes d’action sur d’autres cibles ...

30. ENJEU MAJEUR :trouver de nouvelles classes

31. Thérapeutiques des infections Staphylococciques Situation actuelle est préoccupante en Europe (surtout du sud), La fréquence des infections à Cocci gram+(surtout Staphylocoques) a considérablement augmenté au cours des 2 dernières décennies. • SARM - Limites des b- lactamines et fréquence importante des résistances à hôpital. - La prévalence des souches MRSA dépasse les 30 % dans de nombreux hôpitaux, • Elle gagne significativement les souches isolées en ville • Souches multi résistantes Conséquences d’un accroissement significatif des infections à souches multi-résistantes - Le nombre d’antibiotiques potentiellement efficaces se réduit comme  « peau de chagrin », - Difficulté dans le choix du traitement antibiotique.

32. La recherche de nouveau antistaphylococciques est plus que jamais justifiée ... • GISA : • Les glycopeptides ont malgré leur potentiel toxique • longtemps été considérés comme l’alternative aux • résistances pour lutter contre les infections à • Staphylocoques notamment Méti R ou Multi R • Cependant limites : • Seulement 2 molécules disponibles en Médecine • Propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques médiocres, • Tolérance imparfaite, • Condition d’utilisation et d’administration peu simple, • - voie veineuse centrale • - suivi par dosage sanguins répétés, … • Emergence de résistances (GISA) …

33. I - Déjà commercialisés

34. Nouvelles Fluoroquinolones (3ème G) • Beaucoup de nouvelles molécules de fluoroquinolones(# céphalosporines à l’époque) • Recherche très active • pour améliorer spectre, propriété pharmacocinétique et tolérance ... • - Bonne diffusion extra vasculaire • - 1/2 vie plus longue (permet DUJ) • - Spectre élargi sur les cocci gram + notamment • les SARM : perspectives intéressantes … • - Lévofloxacine (AMM en 2000) forme lévogyre de • l’ofloxacine (moins d’interaction et d’effets • secondaires) • - Substitution de l’halogène en 8 tendant à • réduire les risques de phototoxicité • - Si radical -OCH3 amélioration intrinsèque • notamment sur les anaérobies (Moxi et gati) Sparfloxacine (ZAGAM®) Lévofloxacine (TAVANIC ®) Moxifloxacine (IZILOX®) Gatifloxacine Lomefloxacine Gémifloxacine Enofloxacine Témafloxacine Tosufloxacine Difloxacine Clinafloxacine Rufloxacine Témafloxacine retirée ... Grepafloxacine retirée ... Trovafloxacine (TROVENT®) retirée

35. 1- Fluoroquinolones • Cependant quelques obstacles restent à surmonter pour ces molécules nouvelles bien que peu innovantes : • En développement : • la plupart encore ne sont encore qu’en cours de développement et sans AMM • Beaucoup de déchets : • molécules très rapidement abandonnées et retirées du marché (ou jamais mise en France) • - Toxicité cardiaque (Grépafloxacine), • - Toxicité hépatique (Trovafloxacine) • - Troubles hémostase, hémolyse et cytopénie (Témafloxacine). • Risque d’apparition rapide de mutations • conférant la résistance pas encore bien évaluée in vivo et impose des précautions d’utilisation notamment la nécessité d’association à autres anti-staphylococciques

36. Synercid ® • Pas une véritable innovation • Mais amélioration puisque nouvelle Streptogramine hémi-synthétique injectable • Association synergique et bactéricide de 2 composés bactériostatiques pris isolément (Synercid®, AMM depuis 2001) • Spectre essentiellement efficace sur Gram + DalfopritineStreptogramine A Quinupristine Streptogramine B 70 % 30 %

37. Mécanisme d’action Inhibition de la synthèse protéique par interaction ribosomique • Données pharmacocinétiques • Association bactéricide • Existence d’un effet post antibiotique • (2 à 5 heures pour C entre 2 à 4 x CMI) • - 3 administrations par jour du fait • D’une demi-vie différentes pour les 2 composés (3 h pour Sb, 1h pour Sa) • ATB dose dépendant • - Voie veineuse centrale indispensable (toxicité veineuse) • Métabolisme hépatique source éventuelle d’interférences médicamenteuse • Bonne diffusion intracellulaire, excrétion essentiellement digestive 85 %

38. 2- Synercid Indications thérapeutiques Efficace sur : SARM, GISA, entérocoques résistants à la Vancomycine, pneumocoques résistants à la pénicilline. Très faible pourcentage de souches véritablement résistantes chez SARM (Diekema, Clin Inf Dis 2001) In vitro bactéricidie obtenue après 2 à 8 heures pour concentration de 2 x CMI Effets secondaires Essentiellement toxicité veineuse (surmontée par adm. par voie centrale). Troubles digestifs non spécifiques, myalgies, arthralgie et rash cutané. En pratique : Utilisation si voie veineuse centrale, pour des infections sévères documentées à SA (bactérièmie, pneumonies, infections des parties molles)

39. Emergence de mutants résistants très rares favorisée par la résistance préalable à l’un des composés à un fort inoculum bactérien • En cas de résistance à la Quinupristine (Sb) • Le résistance à la Quinupristine (souches MLSb) diminue la vitesse de bactéricidie mais ne favorise pas l’émergence de mutants résistants • Impact de la résistance à la Quinupristine présente chez 60 à 80% des SARM(Lina AAC 1999) • - MLSb inductible: Sb pas inducteur de résistance donc conservation de la bactéricidie chez souches MLSb inductibles comme pour les souches Ery S.(Fachs AAC 2000) • - MLSb constitutif : seul problème. • Modèle expérimental de l’endocardite de lapin à SARM, • Ce phénotype n’affecte pas l’efficacité de la Vancomycine • (Fantin, Antimicrob Agents Chemother, 1995) • En cas de résistance à la Dalfopritine (Sa ou Sa +Sb) • Isolée elle est rare elle n’altère pas les propriétés bactéricides du Synercid mais favorise l’émergence de mutants résistants au Synercid expérimentalement : efflux actif ou inactivation enzymatique • (Zarrouk, Antimicro Agents Chemother 2000)

40. 2- Synercid Association (modèles expérimentaux) : Avantages - augmenter la vitesse de la bactéricidie - prévenir la sélection de mutants résistants notamment dans les infections sévères profondes à fort inoculum bactérien. Endocardite expérimentale chez le lapin à SARM + Gentamycine : bactéricidie chez SARM même si MLSb constitutif (Batard ICAAC 2000) + Rifampicine : avantage sauf si souches MLSb constitutives l’association n’est pas mieux que Synercid seul et ne prévient pas l’émergence de résistance à la Rifampicine Intérêt si souches sensibles à la clindamycine !!! (Zarrouk, Antimicrob Agents Chemother 2001) + vancomycine : bactéricidie conservée mais moindre sur souches MLSb constitutives (Pavie, abstract ICAAC 2000) Endocardite expérimentale du rat à SASM et SARM + Céfamandole ou céfépime : effet additif voire synergique indépendante du phénotype méti R mais aucune confirmation clinique ! (Vouillamoz AAC 2000) Intérêts des associations : - Association à la Rifampicine si germes sensibles à la Clinda donc à Sb - Association à la Vancomycine est un bon choix si résistance à Sb

41. 2- Synercid Données cliniques • Peu d’études cliniques pour affirmer sa place dans stratégie thérapeutique Sortie précipitée aux USA/FDA motivée par nécessité d’une alternative sur Entérocoques Vancomycine R (problème majeur aux USA) • Quelques études prospectives randomisées sur SARM - Danspneumopathies nosocomiales Synercid 3 x j 7.5mg/kg versus vancomycine 1g toutes les 12 heures : taux de succès clinique équivalent (Fagon Groupe étude du Synercid Am J Respir Crit Care Med 2000) (Pechère J antimicrob Chemother 1999) - Efficacité du Synercid non altérée sur souches MLSb dans les infections ostéoarticulaires. (Drew j Antimicrobial Chemother 2000) Mais nombre d’inclusions trop faibles pour conclusion statistiquement fiable 3 atouts majeurs : - activité bactéricide analogue à celle de la Vancomycine - l’acquisition de résistance nécessite 2 étapes (la R à un seul des composés ne suffit pas) - Synergistine injectable

42. 4- Kétolides Télithromycine(Ketek®) Premier représentant d’une nouvelle sous classe de macrolides : lesKétolides • Molécule pensée et conçue par les chercheurs des équipes françaises d’Aventis • Mise au point par génie moléculaire • Un mécanisme d’action original représentant néanmoins une véritable avancée thérapeutique

44. 4- Kétolides Capable de surpasser les résistances tout en évitant leur induction • Spectre particulièrement ciblé sur les principaux germes rencontrés dans les infections respiratoires communautaires (S.pneumoniae, Haemophilus, M. catarrhalis, germes atypiques) • Mais large spectre anti Gram + (y compris sur SARM) : n’induisant pas de résistance du type MLSb inductible. • Par contre résistance à la télithromycine si souches MLSBc (répandues chez SARM)(Lina AAC 1999) • AMM pour tous les pays membres de la CEE, Mexique et Brésil prochainement commercialisé aux USA par Aventis.

45. 4- Kétolides Place dans la stratégie thérapeutique recommandée Extrait de l’avis de la commission de transparence : 20/03/02 «  Ketek est une alternative aux traitements de première intention qui sont : • dans les pneumonies communautaires, de gravité légère à modérée : amoxicilline et macrolides, • dans les exacerbations aiguës de bronchites chroniques simples ou obstructives : C1G, macrolides, pristinamycine et doxycycline, • dans les sinusites aiguës : amoxicilline-acide clavulanique, C2G (céfuroxime-axétil), certaines C3G (céfpodoxime-proxétil, céfotiam hexétil) et pristinamycine notamment en cas d’allergie aux b-lactamines.   » Indications restreintes pour le moment ...

46. 4- Kétolides Ketek® en pratique • VO : 2 cp. en une seule prise / jour (cp. à 400 mg) posologie recommandée 800 mg/j pendant ou en dehors des repas (35,02€) CTJ : 7 € • Traitement court dans toutes ses indications • - 5 jours dans les sinusites aiguës et les exacerbations aiguës de bronchite chronique • - 7 à 10 jours dans les pneumonies communautaires de gravité légère à modérée. • Remboursement à 65 % / sécurité sociale • Aucune nécessité d’adaptation posologique chez le patient âgé, l’IR (exception clairance <30ml/mn) ou IH (sauf si IR associée) !!! • Concernant les enfants : • pas encore d’AMM

47. 3- Linézolides Linézolide (Zyvoxid®) Aucune véritable nouvelle classe n’avait été découverte depuis 30 ans, structure chimique originale représentant une véritable innovation • Linézolide (Zyvoxid®, AMM depuis 2002) • Premier représentant d’une nouvelle classe les oxazolidinones actives sur les cocci gram + sensibles et résistants aux antibiotiques usuels • Autre représentant en cours de développement : épérézolide • Mécanismes d’action : • Inhibiteur de la synthèse protéique à un stade très précoce de cette synthèse : blocage formation complexe d’initiation • 30S impairing, mauvaise translation et synthèse de protéines altérées • Bactériostatique

48. 3- Linézolides Un Mécanisme d’action unique et précoce expliquant qu ’il n ’y ait à ce jour aucune résistance croisée avec les autres inhibiteurs de la Synthèse protéique sur les sous-unités ribosomales. in vitroactivité quasi exlcusive des G+ Actif in vitro sur 6.000 souches de Satph, Strepto, Entéro isolées en 98 et 99 Pourcentage des souches résistantes est proches de 0 Risque d’émergence de mutant spontanés est très faible 10-9 à 10-10 in vitro (étude SENTRY) Activité anti staphylococcique est indépendante de la sensibilité à l ’Oxacilline CMI90 4 mg/l pour SA et 2 mg/l pour SCN (Diekema Clin infect Dis 2001) Actif in vitro sur G+ résistant aux autres ATB souches isolées cliniquement de différentes régions du monde. Efficace sur : SARM, GISA, entérocoques résistants à la Vancomycine, pneumocoques résistants à la pénicilline. (Rybach 2000 et Soussy France 2001)

49. Pharmacodynamie et pharmacocinétique Effet post Antibiotique de 1 à 2 heures pour concentration de 4 x CMI Antibiotique Temps dépendant comme Glycopeptides et les b-lactamines DT concentration > CMI aires sous la courbe = 100% pour 600 mg x 2 per os (conc max sérique 12 µg/ml # 3 x CMI90) Intérêt majeur biodisponibilité proche de 100% pour la forme orale absorption rapide (pic dans les 2 heures) et existence de forme IV switch IV - VO sans ajustement de doses 1/2 vie de 5 à 7 heures permet administration en 2 prises ou 2 injections par jour au dessus de 4µg / ml 75 % du temps séparant 2 injections (∆t>CMI dans 100 %) Taux de diffusion dans les liquides interstitiels proche de 100% Elimination urinaire inchangée 90%, existe 2 métabolites hépatiques non actifs (oxydation non enzymatique indépendante des cyt P 450 donc pas d’effet inducteur) Molécule dialysable Absorption et élimination non affectée par prise alimentaire / aucun ajustement dose si sujet âgés ou si IH ou IR (Gee, Antimicrob Agents Chemother 2001)

50. 3- Linézolides Modèle expérimentaux : - Linézolide versus Vancomycine dans le modèle d’endocardite expérimentale à SARM du lapin (Dailey Antimicrob Agents Chemother 2001) - Linézolide versus céfazoline (Patel, Antimicrob Agents Chemother 2000) dans ostéite expérimentale à SAMS - Modèle de l’endocardite de lapin ou l’infection crurale de la souris Peu d’influence de l’augmentation des doses Confirme nécessité de maintenir les taux résiduels au dessus de la CMI(Andes Abstract ICAAC 1998) (Jacqueline abstract ICAAC 2000)