DALLA MICROALBUMINURIA ALL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: UN PROGRESSO INEVITABILE?

1. DALLA MICROALBUMINURIA ALL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: UN PROGRESSO INEVITABILE? Ruolo del rene nella valutazione del rischio cardiovascolare globale nell’ipertensione Realizzato con il contributo educazionale di

2. Le malattie renali sono in aumento in tutto il mondo Le malattie renali sono in progressivo aumento in tutto il mondo. Si calcola che in Italia 1 persona su 10 soffra di insufficienza renale moderata anche senza saperlo, condizione che se non trattata per tempo incrementa il rischio di insufficienza renale severa e di dialisi In questo scenario il nostro Paese può contare su una rete di Nefrologia fra le migliori in Europa

3. European Dialysis & Transplant Nurses Association/European Renal Care Association (EDTNA/ERCA) Epidemiology and Classification of Chronic Kidney Disease and Management of Diabetic nephropathy InUS, su popolazione adulta non selezionata, studi come il National Health And Nutrition Examination Survey (NHANES), hanno stimato: *IRC stadio 3-5: 4.7% *IRC di qualunque grado: oltre 11% della popolazione generale (19,2 millioni) InAustralia, lo studio Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle (AusDiab), su 10.949 pazienti, ha dimostrato una prevalenza dell’11.2% di IRC stadi 3–5; non è stata stimata la prevalenza nella popolazione generale

4. 13.1% 10% NHANES III 1988-94 NHANES IV 1999-2004 ORIGINAL CONTRIBUTION Prevalence of Chronic Kidney Disease in the United States Conclusioni La prevalenza della nefropatia cronica negli Stati Uniti nel periodo 1999-2004 è più alta che nel periodo 1988-1994. Questo aumento può essere parzialmente spiegato dall’aumento della prevalenza di diabete e ipertensione e fa nascere delle preoccupazioni riguardante il futuro aumento dell’incidenza di insufficienza renale ed altre compliazioni delle nefropatia cronica. JAMA. 2007;298(17):2038-2047 Josef Coresh, MD, PhD Elizabeth Selvin, PhD, MPH Lesley A. Stevens, MD, MS Jane Manzi, PhD John W. Kusek, PhD Paul Eggers, PhD Frederick Van Lente, PhD Andrew S. Levey, MD CKD (stadi 1-4) % 14 13 12 11 10 9 8 dopo 10 anni

5. Epidemiologia della nefropatia cronicain Giappone In Giappone si stima che la prevalenza del basso filtrato glomerulare (GFR < 60 mL/min/1.73 m2) sia del 10% nella popolazione adulta Iseki K. Nippon Rinsho. 2008 Sep;66(9):1650-6.

6. La disfunzione renale lieve-moderata (albuminuria e lieve riduzione del filtrato glomerulare) è molto frequente RRT: Trattamento sostitutivo K/DOQI Clinical Practical Guidelines Am J Kidney Dis 2003 Coresh et al; Am J Kidney Dis 2004 De Zeeuw et al; Kidney Int 2005

7. In tutto il mondo vi sono circa 1.500.000 persone in trattamento dialitico. Il 90 % di essi vive in Nord America, Giappone ed Europa, i cui abitanti rappresentano solo il 20 % della popolazione mondiale.

8. L’incremento delle diagnosi dell’IRC è associato: All’ageing della popolazione All’incremento delle malattie croniche Dialisi di mantenimento nella popolazione: trend attuali ed implicazioni a lungo termine Su base fisio-patologica Su base anagrafica • Età > 60 anni • Diabete • Ipertensione • Esposizione a farmaci nefrotossici o procedure medico-chirurgiche che comportano riduzione acuta della funzione renale • Pregresso episodio di insufficienza renale acuta • Ridotta perfusione vascolare renale e riduzione della massa nefronica funzionante……… Lysaght M J. J. Am. Soc. Nephrol. (2002);13: pp. 37–40

9. Stima nuovi pazienti in trattamento dialiticoin Italia nel 2005 Incidenza = 158,69 pmp (IC 95% : 155.09 – 162.36) Nuovi pazienti: 9278 (9067 e 9492)

10. Diabete e ipertensione arteriosa sono le cause più comuni di insufficienza renale terminale Diagnosi primaria in pazienti che iniziano la dialisi Altro Diabete (36,6%) N° pazienti 700 Proiezione 95% IC GN primitive (16,6%) 600 500 Ipertensione (24,5%) 400 520.240 N° pazienti dializzati (per 1000) 300 281.355 200 243.524 100 r2=99.8% 0 1984 1988 1992 1996 2004 2000 2008 United States Renal Data System. Annual Data Report. 2005

11. Prevalenza delle diverse cause di ESRD negli USA nel periodo 1999-2003, secondo i dati del registro USRDS Etiologia incerta (4%) ADPKD (4,4%) Altro (4%) Diabete (36,6%) Nefropatie ereditarie (6,7%) Diabete tipo 2 (29,1%) Diabete tipo 1 (7,1%) Pielonefriti/ N. intersitiziali (4,7%) GN secondarie/ Vasculiti (3,3%) GN primitive (16,6%) Ipertensione (24,5%) URSDS 2005 annual data report

12. Stadi della malattia renale cronica (CKD) Anomalie urinarie (GFR  90 ml/min) Insufficienza renale lieve (GFR 60- 89 ml/min) Insufficienza renale moderata (GFR 30- 59 ml/min) Insufficienza renale severa (GFR 15 - 29 ml/min) Insufficienza renale terminale (ERSD) (GFR < 15 ml/min)

13. Prevalenza della disfunzione renale nella popolazione generale e nei pazienti ipertesi (studio REDHY) RRT: Trattamento sostitutivo K/DOQI Clinical Practical Guidelines Am. J. Kidney Dis. 2003 Coresh et al; Am. J. Kidney Dis 2004 De Zeeuw et al; Kidney Int. 2005 Cerasola et al, J. Nephol. 2008

14. Studio REDHY(REnal Dysfunctionin HYpertension) Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3 Stadio 4 Stadio 5 8.8 % Disfunzione renale lieve 18.4% 9.6 % 7.5 % Insufficienza renale conclamata 10% 2.3 % 0.2 % 0 2 4 6 8 10 12 % G Cerasola et al. J. Nephrol. 2008

15. “La nefropatia interessa così tanto la circolazione minuta e capillare del rene, da imporre al cuore una più intensa attività per forzare il sangue nelle più lontane suddivisioni del sistema vasale” Richard Bright 1789-1858

16. Mortalità cardiovascolare nei pazienti in dialisi Maschi Maschi Popolazione generale Pazienti in dialisi Femmine Femmine Neri Neri 100 Bianchi Bianchi 10 1 Mortalità cardiovscolare annuale (%) 0,1 0,01 0,001 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85+ Età (anni) MJ Sarnak and AS Levey, Epidemiology of Cardiac Disease in Dialysis Patients, Semin Dialysis, 12(2), 1999

17. Rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con insufficienza renale cronica Rischio corretto di eventi cardiovascolari Eventi cardiovascolari e GFR GFR Rischio 40 36.60 35 > 60 1.00 30 25 21.80 45-59 1.4 (+40%) 20 Percentuale di eventi cardiovascolari corretta per età per anno 15 11.29 30-44 2.0 (+100%) 10 3.65 2.11 5 15-29 2.8 (+180%) 0 >60 45-59 30-44 15.29 <15 <15 3.4 (+240%) GFR Calcolato (ml/min/1.73m2) Go AS et al. New Engl J Med 2004; 351: 1296-1305

18. Rischio relativo* a 10 anni di mortalità cardiovascolare in relazione a lievi riduzioni del GFR nello studio HOORN GFR (mL/min/1.73m2) 10 5.0 3.9 2.3 > 90 1.4 80 to90 1 Rischio Relativo 1 70 to 80 60 to 70 < 60 0.1 * Corretto per età, sesso, classici fattori di rischio, omocisteinemia, PCR, fattore di vWF, sVCAM-1, microalbuminuria, precedenti eventi CV Henry et al, Kidney Int 2002

19. La disfunzione renale predice un aumentodi mortalità dopo ictus acuto 0 1 2 3 4 5 6 7 1.0 N = 2042 0.8 > 66 mL/min 51–66 mL/min 0.6 Sopravvivenza cumulativa 0.4 39–51 mL/min CrCl < 51 mL/min era fattore predittivo per outcome peggiore, anche dopo aggiustamento* < 39 mL/min 0.2 0 Tempo fino alla morte (anno) *Aggiustato per età, score neurologico, PA alta o cardiopatia ischemica, fumo, e uso di diuretici; analisi di sopravvivenza secondo Kaplan-Meier (log-rank test, P<.0001). MacWalter RS, et al. Stroke. 2002

20. Curva Kaplan Meier a tre anni del percentuale dei pazienti con l’endpoint composito di infarto miocardico, ictus o morte CV negli studi LIFE e RENAAL (1195 + 1513 pazienti diabetici ipertesi), stratificati per creatinina sierica al basale 36 – - 32 – - 28 – - 24 – - 20 – - 16 – - 12 – - 8 – - 4 – - 0 – > 2.8 mg/dl 1.6-2.8 mg/dl Tasso di eventi 1.2-1.6 mg/dl 0.9-1.2 mg/dl < 0.9 mg/dl I I I I I I I I I I 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Mese Eijkelkamp WBA, J Hypertens 25:871–876; 2007

21. Prevalenza di ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) in 289 pazienti con ipertensione essenziale e funzione renale normale (EH) e in 293 ipertesi con malattia renale cronica (CKD) EH CKD 31,1% P < 0.0001 47,1% LVH Nardi E, Cerasola G, et al. J Hypertens 2009

22. χ2: P < 0.0001 P < 0.0001 ANOVA: P < 0.0001 P < 0.02 LVMI (g/m2) N. 289, EH N. 293, CKD 2-5 Prevalenza (%) Nardi E, Cerasola G, et al. J. Hypertens 2009

23. Prevalenza of di massa ventricolare sinistra (LVM) inappropriata in 289 pazienti con ipertensione essenziale e funzione renale normale (EH) e in 293 ipertesi con malattia renale cronica (CKD) EH CKD 30,5% P < 0.0001 52,6% LVM inappropriata Nardi E, Cerasola G, et al. J. Hypertens 2009

24. Prevalenza di massa ventricolare sinistra inappropriata (iLVM) in base agli stadi di disfunzione renale in 293 ipertesi con nefropatia cronica (CKD) χ2: P = 0.0001 80,7% Prevalenza di iLVM 51,4% 47,3% 38% CKD Stadio 2 CKD Stadio 3 CKD Stadio 4 CKD Stadio 5 Nardi E, Cerasola G, et al. J. Hypertens 2009

25. IVS e disfunzione VS nella nefropatia cronica Ipertensione Nefropatia cr. Sovraccarico di pressione Sovraccarico di volume Stress ossidativo Infiammazione e Fibrosi Attivazione Disfunzione endoteliale ADMA Iperparatiroidismo e CaxP Rigidità arteriosa Fattori endocrini Altri fattori Aumento stress sistolica Aumento stress diastolico Aggiunta parallela di nuovi miofibrili e ispessimento parete Aggiunta in serie di nuovi sarcomeri ed allargamento della camera Ipertrofia concentrica e disfunzione diastolica Ipertrofia eccentrica e disfunzione sistolica Heart Failure

26. Le alterazioni della funzione renale (CKD) si associano a ridotta riserva di flusso coronarico (CFR) 15 10 5 1.0 0 P < 0.05 5 4.5 4 9.7 (1.6-18.0) Hazard Risk (CI) 3.5 CFR < 2 CFR 3 2.5 2 1.5 Normale funzione renale (n = 66) CKD n = 10 p = 0.033 • CKD 76 pazienti ipertesi non trattati, non diabetici, senza segni clinici di CAD in cui la CFR è stata valutata mediante ecocg-Doppler transtoracico di base e dopo adenosina Ravera M et al: Am J Hypertens, 2009

27. La disfunzione renale è un fattore predittivo dell’aumento di mortalità dopo IM acuto 1.0 La clearance della creatinine ≤ 70 mL/min era un significativo fattore predittivo per un outcome peggiore dopo aggiustamento per i covariabili* 0.9 < 40 mL/min 0.8 0.7 40–55 0.6 56–70 Mortalità 0.5 71–85 0.4 N = 6252* 0.3 0.2 > 85 0.1 0 0 1 2 3 4 5 6 Years *Aggiustato per età, PA alta, diabete, angina, IM pregresso, fumo attuale, IM acuto anteriore, fibrillazine ventricolare, CHF, wall motion index e terapia trombolitica.. Sorensen CR, et al. Eur Heart J. 2002;23:948-952

28. Incidenza a 4 anni di GFR <60 ml/min Morte cardiovascolare 6 – 5..5 – 5 – 4..5 – 4 – 3..5 – 3 – 2..5 – 2 – 1..5 – 1 – 0..5 – 0 – N=4851 N=909 N=761 N=72 70 60 50 Rapporto di rischio 40 30 20 10 1 10 100 1000 Albuminuria (mg/L) 0 0-14 15-29 30-300 >300 Escrezione urinaria di albumina (mg/die) Relazione tra escrezione urinaria di albumina (in scala logaritmica) e rischio di morte per cause cardiovascolari nella popolazione olandese dello studio PREVEND (n = 40548). L’area centrale grigia rappresenta l’intervallo che definisce la microalbuminuria (20-200 mg/L). Le linee tratteggiate sono gli intervalli di confidenza al 95%. Hillege et al. Circulation 2002 L’escrezione urinaria di albumina predice lo sviluppo di insufficienza renale (GFR <60 mL/min) nella popolazione generale (studio PREVEND) Verhave et al, Kidney Int 2004

29. L’escrezione urinaria di albumina predice lo sviluppo di insufficienza renale (GFR < 60 mL/min) nella popolazione generale (studio PREVEND) N=4851 N=909 N=761 N=72 70 60 50 40 Incidenza a 4 anni di GFR < 60 ml/min 30 20 10 0 0-14 15-29 30-300 > 300 Escrezione urinaria di albumina (mg/day) Verhave et al, Kidney Int 2004

30. Proteinuria e rischio di sviluppo di ESRD • Screening su popolazione generale (106.177 giapponesi della città di Okinawa) • Follow-up: 17 anni 16 14 12 10 Incidenza cumulativa di ESRD (%) 8 6 4 2 0 Proteinuria Numero di soggetti screenati Numero di soggetti con ESRD - 86.253 185 + 10.000 38 + 4.007 55 2+ 1.072 76 >3+ 357 55 Iseki et al., Kidney Int, 2003

31. Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRDS) Proteinuria & Declino della Funzione Renale PAM 92 mmHg Proteinuria Riduzione GFR Lieve < 1 g/die 3 mL/anno Moderata 1-3 g/die 5 mL/anno Severa > 3 g /die 10 mL/anno

32. Studio MDRD Perdita di Filtrato Glomerulare 2 4 6 8 10 ml/anno 97 mmHg (132/80 mmHg) 92 mmHg (125/75 mmHg) -33% <1 gr/24h 1-3 gr/24h >3gr/24h Proteinuria 30 anni 10 anni

33. LA variazione di proteinuria dal basale a 6 mesi predice l’outcome della malattia renale: risultati del trial AASK 4.0 2.0 1.0 Rischio Relativo dell’ESRD 0.5 0.25 0.125 >-50% a 20% >-50% -20% a +25% +25% a 100% >+100% %  nel rapporto proteine/creatinine nelle urine, dal basale a 6 mesi Lea J et.al. Arch Intern Med. 2005;165:947-953

34. Rischio relativo corretto di progressione del danno renale in funzione della pressione sistolica e della proteinuria in una meta-analisi comprendente 1860 pazienti con nefropatie non diabetiche 10 – 9 – 8 – 7 – 6 – 5 – 4 – 3 – 2 – 1 – 0 – Escrezione urinaria di proteine < 1 g/die Escrezione urinaria di proteine  1 g/die Rischio Relativo < 110 110-119 120-129 130-139 140-159  160mmHg PAS Jafar TH, Maschio G et al, for the AIPRD Study Group, Ann Intern Med. 2003;139:244-252.

35. Morte cardiovascolare 6 – 5..5 – 5 – 4..5 – 4 – 3..5 – 3 – 2..5 – 2 – 1..5 – 1 – 0..5 – 0 – Rapporto di rischio I I I I 1 10 100 1000 Concentrazione urinaria di albumina (mg/L) Relazione tra escrezione urinaria di albumina (in scala logaritmica) e rischio di morte per cause cardiovascolari nella popolazione olandese dello studio PREVEND (n = 40548). L’area centrale grigia rappresenta l’intervallo che definisce la microalbuminuria (20-200 mg/L). Le linee tratteggiate sono gli intervalli di confidenza al 95%. Hillege HL et al, Circulation 2002

36. Valori di riferimento dell’albuminuria Albuminuria 24-ore (mg) Spot ACR* * Albuminuria minutata* (mg/min) U < 2,5 mg/mmol D < 3,5 mg/mmol Normale < 30 < 20 U 2,5 - 35 mg/mmol D 3,5 - 35 mg/mmol 30-300 20 - 200 Microalbuminuria U > 35 mg/mmol D > 35 mg/mmol > 300 > 200 Proteinuria conclamata * Notturna minutata: Raccolta segnando l’ora dell’ultima minzione serale (che si getta) e della prima mattutina (che si tiene e si misura); trasformare le ore in minuti ** Spot: raccolta alla mattina; ACR: rapporto albumina urinaria (mg/l) e creatinina urinaria (mmol/l) = ACR mg/mmol: è un indice accurato di albuminuria

37. Microalbuminuria DEFINIZIONE: Anormale escrezione urinaria di albumina (AER), in assenza di Proteinuria clinica misurabile con i comuni metodi standard di laboratorio, compresa tra 20-200 ug/min, pari a 30-300 mg/die. TECNICHE DI LABORATORIO: RIA, ELISA, nefelometria, immunoturbidimetria. LeRACCOLTE possono essere: Temporizzate: raccolta delle urine della notte (overnight) raccolta delle urine delle 24 ore metodica di riferimento ma con maggiori difficoltà pratiche Spot: raccolta delle urine al risveglio mattutino raccolta casuale delle urine durante la giornata Sono necessarie 2-3 raccolte delle urine non consecutive (in assenza di infezioni delle vie urinarie, microematuria, febbre …), sui cui effettuare il dosaggio con lo stesso metodo e da cui ottenere un valore medio.

38. Hazard Ratio aggiustato per l’età di mortalità totale, CV e non-CV nella popolazione generale. The Norfolk cohort of the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC-Norfolk) study, 1993–2002 (n 20 911) Follow-up medio: 6.3 anni 10 - 9 - 8 - 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 - 0 - ** Mortalità CV Mortalità da tutte le cause Hazard ratio aggiustato per l’età Mortalità non-CV ** ** ** I I I I I I tertile II tertile III tertile Micro- albuminuria Macro- albuminuria Normoalbuminuria Categorie di albuminuria ** p < 0.001 vs Normoalbuminuria Microalbuminuria: Rapporto Albuminuria/Creatininuria 2.5-25 mg/mmol YuYun MF et al, Int J Epidemiol 2004

39. Sopravvivenza libera dalla cardiopatia ischemica in una coorte di 2085 pazienti danesi seguiti per 10 anni in relazione alla presenza o meno di microalbuminuria 100 - 99 - 98 - 97 - 96 - 95 - 94 - 93 - 92 - 91 - 90 - p < 0.0001 Percentuale di pazienti senza cardiopatia ischemica Non microalbuminurici Microalbuminurici* 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Anni * I soggetti sono stati considerati microalbuminurici se al di sopra del 90% percentile del rapporto albuminuria/creatininuria determinato sulle urine del mattino (corrispondente ad un valore > 0,65 mg/mmol) Borch-Johnsen K et al, Arterioscler Vasc Biol 1999

40. The Third Copenhagen City Heart Study 30 - 20 - 10 - 0 - 4 - 3 - 2 - 1 - 0 - UAE  4.8 mg/min Rischio Relativo di coronatopatia Mortalità cumulativa (%) p < 0.001 UAE < 4.8 mg/min I I I I I I I 0 2 4 6 8 10 12 < 2.5 2.5 - 5 5 - 10 > 10 UAE (mg/min) Anni Rischio Relativo di coronaropatia aggiustato per l’età in base ai diversi livelli di escrezione urinaria dell’albumina (UAE) in 1734 soggetti ipertesi. Curve Cox di mortalità cumulativa, aggiustate per l’età, per una persona di 60 anni, basate su 1734 soggetti ipertesi con microalbuminuria (UAE  4.8 mg/min; n = 522) e normoalbuminuria (UAE < 4.8 mg/min; n = 1212) Klausen KP et al, Hypertension 2005;46:1-5

41. Microalbuminuria e mortalità in uno studio di popolazione su soggetti danesi anziani I tertile: Albu/Creatu <5 mg/g II tertile: Albu/Creatu 5-10 mg/g III tertile: Albu/Creatu > 10 mg/g 1.0 I tertile 0.9 II tertile 0.8 Probabilità di sopravvivenza 0.7 III tertile p =0.001 0.6 0.5 Età: 68  11 aa n = 764 0 0 1 2 3 4 5 Anni Rischio relativo corretto di mortalità dei soggetti con valori di rapporto Albu/creatu > 80° percentile, rispetto ai soggetti con valori inferiori, pari a 1.88 (95% CI, 1.18-2.98). Kistorp C,et al. JAMA 2005;293:1609-1616

42. Rischio (corretto per i classici fattori di rischio) di eventi cardiovascolari e di morte nei partecipanti non diabetici e non ipertesi del Framingham Heart Study con valori del rapporto albuminuria/creatininuria superiori alla mediana (U: 3.9 µg/mg; D: 7.5 µg/mg) p < 0.001 2.92 Rischio di eventi CV 1.75 Rischio di morte N = 1568 Età media: 55 anni Follow-up mediano: 6 anni p = 0.08 I I I I I I I I 0 1 2 3 4 5 6 7 Hazard Ratio Il rischio è rimasto statisticamente significativo anche quando l’analisi è stata limitata ai soggetti non microalbuminurici o ai soggetti con rischio CV basso o intermedio. Ärnlöv J et al, Circulation. 2005; 112: 969-975

43. Curve Kaplan-Meier di mortalità totale e eventi CV basate sulla classificazione di riduzione del filtrato glomerulare (eGFR) e microalbuminuria (MA) in 2.966 soggetti nello studio Framingham Offspring ↓ eGFR, MA + (n=83) (D) ↓ eGFR, MA - (n=212) (C) ↔ eGFR, MA + (n=279) (B) ↔ eGFR, MA - (n=2392) (A) 50 HR ↓ eGFR, MA + vs A: 2.2 (p < 0.001) HR ↓ eGFR, MA - vs A: 1.3 (ns) HR ↔ eGFR, MA + vs A: 1.6 (p = 0.001) HR adjusted for age and sex 40 Mortalità totale e eventi CV (%) 30 20 10 0 I I I I I 0 2 4 6 8 Tempo, anni Foster M. et al Arch Int Med , 2007.

44. Incidenza e rischio di eventi cardiovascolari nei partecipanto allo studio HOPE con e senza microalbuminuria (MA) al basale* MA+ MA- Rischio aggiustato ° % % (IC 95%) Storia di diabete (n = 3 498) IMA, ictus, e morte CV 25.0 13.9 1.97 (1.68-2.31) Morte da tutte le cause 18.6 2.3 2.15 (1.78-2.60) Ricovero per scompenso 8.5 2.5 3.70 (2.64-5.17) Nondiabetic Subjects(n = 5 545) IMA, ictus, e morte CV 20.4 13.8 1.61 (1.36-1.90) Morte da tutte le cause 17.4 9.4 2.00 (1.65-2.41) Ricovero per scompenso 4.6 2.1 2.20 (1.40-3.26) * Definita come rapporto albumina/creatinina nelle urine (prime urine del mattino) > 2 mg/mmol ° Aggiustato per randomizzazione di ricevere ramipril; Tutti P < 0.001. Gerstein HC et al, JAMA 01

45. Proteinuria e rischio di ictus e CHD nel diabete tipo 2 A: U-Prot <150 mg/L B: U-Prot 150–300 mg/L C: U-Prot >300 mg/L 1.0 40 P<0.001 0.9 30 A 0.8 B Curve di sopravvivenzaper mortalità CV Incidenza (%) 20 0.7 0.6 C 10 P<0.001 0.5 0 0 Ictus CHD 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mesi U-Prot, Proteinuria. Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–2039

46. RENAAL; Albuminuria come determinante di eventi cardiaciin pazienti con diabete mellito di tipo 2 ed insufficienza renale Endpoint CV Scompenso cardiaco 60 60 ³ 3.0 g/g 40 40 <1.5 g/g % con Endpoint CV % con scompenso cardiaco ³ 3.0 g/g 20 20 <1.5 g/g 0 0 0 12 24 36 48 0 12 24 36 48 Mesi Mesi De Zeeuw et al; Circulation 2004

47. Microalbuminuria come fattore predittivo del danno cardiovascolare nell’ipertensione essenziale 160 – 140 – 120 – 100 – 80 – 60 – 115 * 103 AER  16 mg/min (n=36) AER > 16 mg/min (n=11) IMVS (g/m2) 150 † 160 – 140 – 120 – 100 – 80 – 60 – 100 – 80 – 60 – 40 – 20 – 0 – 132 NO Retinopatia ipertensiva (%) PA 24h (mmHg) 99 † 25% 45.5 % * 86 YES *p < 0.05;†p < 0.001 vs AER 16 g/min G. Cerasola et al, Journal of Hypertension 1989; 7: S332-3

48. Microalbuminuria, disfunzione renale e complicanze cardiovascolari nell’ipertensione essenziale 155 – 150 – 145 – 140 – 135 – 130 – AER  11 mg/min AER 11-20 mg/min AER > 20 mg/min * 147 142 IMVS (g/m) Correlazioni significative dell’escrezione di albumina (AER) in 383 ipertesi essenziali 137 n=67 n=99 n=217 AER * 100 80 60 40 20 0 r p < PAM 24-h (mmHg) 0.21 0.001 IMVS* (g/m) 0.11 0.05 Clearance creatinina* 0.16 0.005 (ml/min) Con IVS 9 20 8 IVS ECG (%) 91 80 92 Senza IVS * 100 80 60 40 20 0 Con retinopatia * Aggiustata per PAM 24-h 48 57 69 Retinopatia ipertensiva (%) 52 43 Senza retinopatia 31 * Gruppo A vs Gruppo C: p < 0.001 G. Cerasola et al, Journal of Hypertension 14: 915-920, 1996

49. Escrezione urinaria di albumina (ACR) e spessore della parete carotidea (IMT) in pazienti ipertesi secondo l’indice di massa ventricolare sinistra ACR mg/mmol IMT mm Quartili di IMVS Pontremoli, Journal of Hypertension 1999

50. Fattori derivati dall’endotelio in ipertesi essenziali microalbuminurici (MAU) e non-microalbuminurici (non-MAU) 12 10 8 6 4 2 0 r = 0.35 P < 0.001 N = 99 8 4 0 P < 0.001 ET-1 fmol/ml 0 0.5 1 1.5 C Non- MAU MAU Log MAU S. Cottone et Al, Am. J. Hypertension 2000