Trithérapie : modalités pratique d’utilisation et gestion des effets secondaires

1. Trithérapie: modalitéspratiqued’utilisation et gestion des effetssecondaires 8ème journée d’hépatologie de l’AGPC PrD.Jamil

2. Objectifs de la présentation • Conditions à réunir pour effectuer le traitementdans les bonnes conditions • Interactions médicamenteuses avec les trithérapies • Modalitéspratiques de démarrage et de suivi du traitement

3. Amélioration de l’efficacité du traitement antiviral (RVS) avec la trithérapie chez les malades G1 • 90 • 85 • TVR+PR • 80 • 74-79 • 69-75 • BOC+PR • 70 • 63-66 • PR • 59 • 60 • RVS (%) • 50 • 40-52 • 38-46 • 38 • 40 • 32 • 30 • 22-29 • 20 • 7-15 • 10 • 5 • 0 • Naïfs • Rechuteurs • Répondeurs • Partiels • Répondeurs • Nuls • Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

4. Cibles thérapeutiques et développement des DAAs

5. Organisation pratique du traitement: Check list des conditions requises pour la mise en route du traitement: • Bilanpré-thérapeutique • Réponse au traitementantérieur • Schémasthérapeutiques • Interactions médicamenteuses • Gestion des effetssecondaires

6. Organisation pratique du traitement: 1) Bilanpréthérapeutique: • Génotypage • Sous-typage • IL28B • Fibrose • Plaquettes+ Albumine

7. Organisation pratique du traitement 2) Réponses aux traitementantérieur: Analyser la (les) cause(s) d’échec: • vraie non réponsevirologique ? • insuffisance de traitementliée à : • Effetssecondaires ? • Observance insuffisante ? • Conditions de traitement mal adaptées ?

8. Comment définir la réponse antérieur au PEG INF et Ribavirine? • Non réponse • Rechute • Non-réponse • Chute 2 log10 • Échappement • HCV RNA • Réponse partielle • limite de détection • Traitement • 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 • semaines • Peg-IFN: P: peginterferon; RBV: R: ribavirinHCV: hepatitis C virus • Adapted from Shiffman M. Curr Gastroenterol Rep 2006;8:46–52Neumann A, et al. Science 1998;282:103–7; De Bruijne J, et al. Neth J Med 2008;66:311–22

9. Impact de l’observance sur le traitement Unemajorité de patients sontcompliants 80/80/80 aux traitementsprescrits • 22 % non pris compte • dans l’ananlyse • <80 ± <80 + >80 • < 80% dose d’interferon • < 80% dose de ribavirine • > 80% temps de traitement • 80/80/80 • > 80% dose d’interferon • > 80% dose de ribavirine • > 80% temps de traitement • N=1010

10. Trithérapie: IL28B et SVR

11. Précédents rechuteurs • Précédents non-répondeurs avec réponse partielle • Précédents non-répondeurs avec réponse nulle REALIZE: SVR selon le stade de fibrose à l’inclusion et la réponse précédente • Pbo/PR48 • Groupes T12/PR48 • SVR (%) • n/N= • 144/167 • 12/38 • 53/62 • 2/15 • 48/57 • 2/15 • 34/47 • 3/17 • 10/18 • 0/5 • 11/32 • 1/5 • 24/59 • 1/18 • 15/38 • 0/9 • 7/50 • 1/10 • Absence de fibrose, fibrose minime ou portale • Absence de fibrose, fibrose minime ou portale • Fibrose extensive • Fibrose extensive • Absence de fibrose, fibrose minime ou portale • Fibrose extensive • Cirrhose • Cirrhose • Cirrhose • Stade • Zeuzem S. et al, N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2417-28. • JA1109DIA1603

12. Respond 2: SVR selon le stade de fibrose à l’inclusion et la réponse précédente • rechutteurs • Repondeurs partiels • Non repondeurs • PR48 • BOC RGT • BOC44/PR48 • SVR (%) • Exclus de RESPOND-2 • n/N= • 12/38 • 59/79 • 58/77 • 2/10 • 11/22 • 15/18 • 2/23 • 18/38 • 23/42 • 0/5 • 3/10 • 6/13 • F3/F4 • F3/F4 • F0–F2 • F0–F2 • Stage • SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at or after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward • Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4

13. PRlead-in • STOP • BOC + PR* • PR • BOC + PR • BOC + PR Organisation pratique du traitement 3) Schémasthérapeutiques: BOCEPREVIR • Boceprevir ne doit pas êtreréduitniréintroduitunefoisarrêté • Patients naïfs sans cirrhose avec HCV RNA indetectable HCV RNA à S8 et S24 • Patients naïfs sans cirrhose avec HCV RNA detectable HCV RNA à S8 mais indetectable à S24* • Rechutteurs et répondeurs partiels non cirrhotiques • HCV RNA • ≥100 IU/mL • Arrêt du traitement • detectable • Arrêt du taritement • Non répondeurs • Patients cirrhotiques • 24 • 0 • 4 • 8 • 36 • 12 • 28 • 48 • semaines • *This regimen has only been tested in patients who have failed previous therapy who were late responders • Boceprevir EU SmPC

14. Organisation pratique du traitement 3) Schémas thérapeutiques: BOCEPREVIR

15. Organisation pratique du traitement • Télaprevir ne doit pas êtreréduitniréintroduitunefoisarrêté 3) Schémas thérapeutiques: TELAPREVIR • Naïf et rechutteur non cirrhotiqueseRVR+ STOP PR Telaprevir + PR PR • Naïf et rechutteur non cirrhotiqueseRVR- • Répondeur partiel, non Répondeur • Patient cirrhotique Semaines 0 4 12 24 36 48 détectable à S24, S36: Arrêt PR Règles d’arrêt: HCV RNA >1000 IU/mL à S4, S12: Arrêt TTT

16. 3 cps (1125mg) 2 fois par jour, à 12H d’intervalle, avec un repas gras Organisation pratique du traitement 3) Schémas thérapeutiques: TELAPREVIR Ribavirine: PEGINFα2a:

17. Chez les malades IL28B CC, naifs ou rechuteurs , non cirrhotiques, la trithérapie à base de Telaprevir peut être raccourcie à 12SEM sans réduire les chances de RVS • 92% • 86% • ÉtudeCONCISE: T12PR12 vs T12PR24 • 128 malades HVC, génotype 1 • -IL28BCC • - Rechuteursounaifs • - Non cirrhotiques • RVS (%) • T12PR12 • T12PR24 • Nelson, EASL 2013 abstract 881

18. REALIZE (telaprevir) : Efficacité en fonction de la réponse pendant la phase initiale de bithérapie • 94 • 54 • 59 • ≥1 log10 HCV RNA reduction après 4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase • <1 log10 HCV RNA reduction après 4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase • 90% • 41% • Proportion de patients danschaquecategorie avec HCV RNA • <1 log10 HCV RNA • 100 • 80 • 60 • 40 • 20 • 0 • 60% • Repondeurs • nuls • Repondeur • partiels • 10% • 40% • 59% • 15/28 • 62 • 16/27 • 56 • SVR (%) • rechutteur • 106/113 • 15 • 8/13 10/18 6/41 106/113 16/27 15/28 • rechutteurs • Repondeurs partiels • Repondeurs • nuls • 10/18 • n/N= • 8/13 • 6/41 • Foster GR, et al. J Hepatol 2013;58:488-94

19. RESPOND-2 (bocéprevir): Efficacité en fonction de la réponse pendant la phase initiale de bithérapie • <1 log10 HCV RNA reduction après 4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase • ≥1 log10 HCV RNA reduction après 4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase • SVR (%) • Exclus de RESPOND-2 • Exclus de RESPOND-2 • 15/46 • 15/44 • 80/110 • 90/114 • SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at • and after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward • Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207–17 • 19

20. Traitement de l’hépatite C émergence des résistances

21. Organisation pratique du traitement: • 4) Intéractionsmédicamenteuses:

22. Organisation pratique du traitement: • 4) Intéractionsmédicamenteuses:

24. Interactions médicamenteuses: 4 situations pharmaco-cliniques • I)Effets des autresmédicamentssur les anti-proteases : • a) Baisse C plasmatique par induction CYP 3 (efficacite -résistance) • b)Augmentation C plasmatique par inhibition CYP 3A (effet secondaires +) • II) Effets des anti-proteases sur les autres médicaments : • c) Baisse C plasmatique • d) Augmentation C plasmatique par inhibition

25. Organisation pratique du traitement: 4) Intéractionsmédicamenteuses: • Inhibiteurs CYP 3A4/5 • Arrêt des médicaments à interaction • Pendant le traitement: information sur les médicamentscontre-indiqués • Se référer à la rubrique des sites: • www.drugs.com/drug-interactions • www.hep-druginteractions.org • www.Pharmacoclin.ch

26. Médicaments contre-indiqués

27. Organisation pratique du traitement: • 5) Gestion des effets secondaires

28. Impact du traitement de l’anémie sur l’efficacité de Bocéprevir

29. Impact du traitement de l’anémie sur l’efficacité de Telaprevir

30. Effets secondaires: Anémie • OPTIMIZE (TVR) : RVS12 en fonction de la réductionou non de la dose de ribavirine • 76 • 72 • 52 • 51 • Zeuzem S, et al. EASL 2013:642

31. Impact de l’EPO sur SVR

32. CAT devant une anémie chez les malades sous trithérapie • Effets secondaires: Anémie • Romeo-Gomez J Hepatol 2013 • EASL J Hepatol 2014

33. Résumé sur l’anémie • La trithérapie avec bocepreviroutelapreviraugmente le risqued’anémie (Hb<10 g/dl) de 20 % par rapport à la bithérapie • Les diminutions de dose de ribavirine ne semblent pas avoird’impactnégatifsur la RVS en cas de trithérapie avec le boceprevir et le telaprevir • Les doses d’IP ne doiventjamaisêtrediminuées

34. Prise en charge de l’anémie: recommandations • Contrôleréguliers du tauxd’Hb • Réduction de dose de la RBV (cf RCP RBV) • En casd’arrêt de la RBV, Télaprevirdoitaussiêtrearrêtédéfinitivement (sans réintroduction de Télaprevir possible). • La dose de Télaprevir ne doit pas êtreréduite.

35. Signes ano-rectaux: prise en charge • Éliminerunediarrhéeinfectieuse/ lésionanale (fissure) • Anti-diarrhéique • Bain de siège • Traitementsymptomatique de courtedurée: • Préparation anti-hémorroïdaires • prurit anal: corticostéroïdes à usage local et antihistaminiques • bruluresrectales: anesthésique à usage local

36. Trithérapie: recommandations • Un traitementdoitêtrediscuté chez tous les malades naïfs ayantunehépatitechronique C (saufcirrhosecompensé) (A2, degréd’accord 73%) • Le traitementdoitêtrerapidementdébuté chez les maladesayantunefibrosesévère (F3-F4) et estindiqué chez les maladesayantunefibrosemodérée (F2) (B2, degréd’accord 96%) • Chez les maladesayantunefibrose non sévère (F0-F1), l’indication du traitementestenvisagée au cas par cas, en prenant en compte les facteursconnus de progression de la maladiehépatique (âge, sexe, syndrome métabolique, activiténécrotico-inflammatoirenotamment) ainsique les symptômes et la motivation du patient (C2,degré d’accord 94%) • Recommandations AFEF, mise à jour Novembre 2011

37. 86 CUPIC : la tolérance est médiocre chez les patients cirrhotiques (Semaine 60) • Les facteursprédictifs de la survenued’EIG ++++: • albumine <35 g/dl et plaquettes <100000/mm3 • Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé

38. Balance bénéfices / risques • Fontaine H, et al. AFEF2013 • Hézode C, et al. J Hepatol 2013;59:434-441

39. Eruptions cutanées

40. Gestions des effets secondaires cutanés du traitement par trithérapie Télaprévir Pr. R. JARMOUNI

41. Fréquence : 36 à 83% des cas Délai d’apparition : 29 jours ( 7 à 73 jours ) Aucun facteur prédictif.Mécanisme inconnu

42. SCAR : Eruption bulleuse généralisée • DRESS, SSJ, NET, EP • Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée

43. 9% 1% Ant 18% Post 18% 9% 9% 18% 18% Évaluation de la surface corporelle atteinte 1 paume de main= 1% Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101–3 JA1109DIA1603

44. GRADE 1

45. GRADE 1

46. GRADE 2

47. GRADE 2

48. GRADE 3

49. Brulures cutanées : 38 % Prurit isolé : 21 % Erosions buccales : 21 % Brulure buccale : 12 % Œdème visage : 17 % Chute de cheveux aigue : 8 %

50. Dress syndrome ( Drug reactionwitheosinophilia and systemic symptômes ) - inférieur à 1 % des cas - réaction à début tardif ( 20 à 60 jours ) - durée prolongée : un mois - éruption cutanée brutale étendue avec œdème du visage et du cou - atteinte muqueuse fréquente - hépatite , néphrite interstitielle , pneumopathie , adénopathies diffuses