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Physiopathologie des infections à P. aeruginosa

Physiopathologie des infections à P. aeruginosa. DU Antibiothérapie St Louis-Mars 2008 B. Guery EA 2689. Biofilm Alginate Lectines. SSTT Pili Flagelle. La virulence de P.aeruginosa. Q U O R U M S E N S I N G. Mécanismes intriqués.

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Physiopathologie des infections à P. aeruginosa

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Presentation Transcript

  1. Physiopathologie des infections à P. aeruginosa DU Antibiothérapie St Louis-Mars 2008 B. Guery EA 2689

  2. Biofilm Alginate Lectines SSTT Pili Flagelle La virulence de P.aeruginosa Q U O R U M S EN S I NG Mécanismes intriqués

  3. Les deux modes de virulences de P. aeruginosa Infection aiguë Infection chronique Infection invasive caractérisée par la sécrétion de nombreuses toxines (injectisome) Infection inflammatoire associée à la capacité de P. aeruginosa à former une communauté appelée biofilm

  4. Les deux modes de virulences de P. aeruginosa Colonisation initiale Le choix Étape infectieuse Infection aiguë Infection chronique

  5. Toxic effectors Active TTSS Lung infection model in Pseudomonas aeruginosa TTSS switched on TTSS switched off Lung epithelium Polack et al

  6. Reconnaissance de structures glycaniques épithéliales et muciniques via des lectines Adhésion Colonisation pulmonaire Formation du biofilm Étape d’adhésion initiale

  7. LecA (PA-IL) LecB (PA-IIL) (Cioci et al., 2003) (Loris et al., 2003) Les lectines de P. aeruginosa D-galactose L-fucose • L’expression de LecA et LecB est régulée par le système du quorum sensing et par le facteur RpoS

  8. Implication des lectines LecA et LecB dans la pathogénie de P. aeruginosa • Etudes in vitro • LecA: activité cytotoxique (Bajolet-Laudinat et al., 1994; Wu et al., 2003) • LecA et LecB: formation du biofilm (Tielker, al., 2005 ; Diggle et al., 2006) • LecA et LecB: inhibition des battements ciliaires (Mewe et al., 2005) • Etudes in vivo

  9. Chemani et al, Soumis

  10. Chemani et al, Soumis

  11. Chemani et al, Soumis

  12. Chemani et al, Soumis

  13. Chemani et al, Soumis

  14. Chemani et al, Soumis

  15. Capacité à former un biofilm Sonawane et al, Inf Imm 2006

  16. Facteurs extracellulaires de virulence Lazdunski Ann Fr Anesth Réanim 2003,22,523

  17. Elastase et fonction pulmonaire Dose Time T° The SP-D fragment fails to bind or aggregate bacteria that are aggregated by intact SP-D Alcorn et al, J Biol Chem 2004

  18. TTSS: a needle Kubori et al. Science 1998,280,602

  19. E. Kipnis et al., Med Mal Infect

  20. Exo T • ExoT inhibe l’internalisation de PA103 par les cellules épithéliales polarisées et les macrophages • Action liée à une structure en doigt d’arginine, mutation: • Diminue l’activité anti-internalisation • Altération de la capacité à altérer le squelette actino-myosique Garrity-Ryan et al, Inf Imm 2000

  21. Exo S et lésion alvéolaire Percentage of alveolar tracer Lung (% inst) Blood (% inst) Ctr 93+/-2 3+/-2 PAK (A+,S+) 80+/-4 16+/-4 PAKexsA (A+,S-) 91+/-2 6+/-1 PA103 (A+,S+) 56+/-2 21+/-7 PA103exsA (A-,S-) 89+/-3 5+/-3 PA103tox@ (A+,S+) 54+/-12 27+/-12 (Kudoh et al, Am J Physiol 1994)

  22. Mutation sur l’activité ADRBT Shaver & Hauser, Inf Imm 2004

  23. CHO cell Phillips et al, JBC 2003

  24. Phillips et al, JBC 2003

  25. Lung epithelial injury (%131I-Alb) Cytotoxicity (%) (Sawa et al, Nature Med 1999)

  26. Cardiac Output (% baseline) MAP (mmHg) Time (hours) Time (hours) (Kurahashi et al, J Clin Invest 1999)

  27. Cardiac Output (% baseline) MAP (mmHg) Time (hours) Time (hours) (Kurahashi et al, J Clin Invest 1999)

  28. 125I-alb in blood (%) 125I-alb in blood (%) Time (hours) Time (hours) (Kurahashi et al, J Clin Invest 1999)

  29. Surmortalité et SST III (Roy Burman et al, J Infect Dis. 2001 )

  30. 35 patients ventilés Pneumonie à P.aeruginosa Production de Protéines Issues du système de sécrétion de type III + 27/35 - 8/35 22 Sévère 5 Modérées 3 Sévères 5 Modérées (81%) (19%) (38%) (62%) ExoU : 10/35 (29%) associée à 90% de formes sévères (Hauser et al, Crit Care Med 2002)

  31. Flagelle et SSTT Macnab Annu Rev Microbiol 2003,57:77

  32. La flagelline (FliC)

  33. Arora et al, Inf Imm 2005

  34. PILI

  35. Retraction des pilis

  36. infant BALB/cByJ Tang H et al, Infect Immun 1995

  37. alginate

  38. Alginate mAb humanisé Non mucoide Pier et al, J Immunol 2004

  39. Quorum Sensing

  40. LuxR LuxR LuxR LuxI LuxI Operon lux Operon lux AHL AHL AHL AHL AHL AHL AHL AHL AHL Forte Concentration en AHL Faible Concentration en AHL luxR luxI luxR luxI Transcription & translation RNA polymérase RNA polymérase Luminescence

  41. lasR lasI PqsR RhlR LasR RhlR RhlI RsaL LasI RhlI RsaL C4 C4 C12 C12 pqsH pqsR pqsE pqsD pqsA pqsB pqsC Activation Inhibition Vfr VqsR QscR PQS

  42. Mort Pneumonie Bactériémie 109 CFU/souris * * H18 * Pearson et al , Inf Imm 2000

  43. Modèle de souris brûlée s/c : Injection 102 CFU Rumbaugh et al, Inf Imm 1999

  44. Etude Pyopneumagen + cytotoxicité sur A549 5 souris/souche (280 souris) Instillation intratrachéale de bactérie + 125 I-Alb Souris BALBc 125 I-Alb Œdème pulmonaire = mouillé/sec H4 125 I-Alb Trouble de perméabilité = 125 I-Alb plasmatique + Hémocultures LeBerre et al

  45. Le Berre et al, CMI 2008

  46. * * * 58 isolats non clonaux LeBerre et al

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