Prescripción farmacológica en la enfermedad renal

1. Prescripción farmacológica en la enfermedad renal Francisco José de la Prada Alvarez. Servicio de Nefrología. Hospital Son Dureta.

2. Riñón: principal regulador del medio interno. • La uremia afecta a todos los sistemas del organismo. • La uremia afecta a la farmacología de muchos fármacos.

3. En los pacientes con patología renal existen situaciones fisiopatológicas que alteran la farmacocinética normal de los medicamentos. • También se ve afectada por las distintas modalidades terapéuticas empleadas en la insuficiencia renal, entre las que se incluyen la hemodiálisis y la hemofiltración continua e intermitente, la diálisis peritoneal y el trasplante renal. • En estas situaciones es necesario ajustar la posología de la mayoría de los medicamentos, tanto para lograr el efecto deseado como para evitar su toxicidad. • Debido a mecanismos nefrotóxicos o inmunoalérgicos, algunos fármacos pueden agravar la evolución de la enfermedad de base y empeorar la función renal, creando un círculo vicioso.

4. Popularización de los tratamientos de sustitución renal. • Aumento en la cantidad y complejidad de los nuevos fármacos. • Los pacientes con ERC, sobre todo los que presentan estadío 5, reciben 11 fármacos diferentes por termino medio, y presentan una incidencia tres veces mayor de reacciones adversas que los sujetos con función renal normal. • Los médicos que atienden a enfermos renales deben tener un conocimiento básico de las consecuencias bioquímicas y fisiológicas de la uremia en la disposición de los fármacos, así como de los efectos que la disminución de la función renal y el tratamiento sustitutivo renal tienen en la eliminación de los fármacos y metabolitos.

5. Las distintas patologías renales, fundamentalmente la insuficiencia renal, inciden en casi todos los pasos del movimiento de los fármacos por el organismo, conjunto conocido como farmacocinética. • Los componentes de la farmacocinética que con mayor frecuencia se afectan en insuficiencia renal son: absorción gastrointestinal, grado de unión a proteínas y volumen de distribución, reabsorción y secreción tubular, metabolismo hepático y renal, sensibilidad de los receptores.

6. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco. • Disminuye la absorción digestiva de los fármacos. • En general, la absorción gastrointestinal está disminuida en la uremia. En primer lugar, porque estos pacientes presentan con frecuencia náuseas, vómitos y gastroparesia.

7. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco. • Disminuye la absorción digestiva de los fármacos. • Cuando se acumula urea en el plasma, también aumenta su concentración en la saliva. Los compuestos de amoniaco, en presencia de ureasa gastrica y tampones del ácido gástrico, aumentan el pH gástrico. El amoniaco se absorbe y se convierte de nuevo en urea por el hígado. Este ciclo urea-amoniaco provoca una alcalinización gástrica que disminuye la absorción de los fármacos que se absorben mejor en medio ácido. (Sales de hierro, ácido fólico, cloxacilina)

8. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco. • Disminuye la absorción digestiva de los fármacos. • La disolución de muchos comprimidos requiere la existencia del medio ácido normal del estómago. El uso de antiácidos y el aumento del pH gástrico disminuye la biodisponibilidad de numerosos fármacos, especialmente, de algunos antibióticos y de la digoxina.

9. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco. • Disminuye la absorción digestiva de los fármacos. • Los quelantes de fósforo, que se ingieren en gran cantidad en la ERC, forman complejos no absorbibles que reducen la biodisponibilidad de ciertos fámacos. (Antibióticos y digoxina).

10. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco. • Disminuye la absorción digestiva de los fármacos. • La gastroparesia que suelen presentar los pacientes diabéticos con ERC prolonga el vaciamiento gástrico y retrasa la absorción de los fármacos.

11. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco. • Disminuye la absorción digestiva de los fármacos. • La uremia altera el metabolismo hepático de primer paso. La disminución de la biotransformación conduce a la aparición de cantidades elevadas de fármaco activo en la circulación sistémica. • La alteración de la unión a proteínas permite una mayor cantidad de fármaco libre a nivel del metabolismo hepático, aumentando la cantidad del mismo que se elimina en el primer paso hepático.

12. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco. • La insuficiencia renal altera el volumen de distribución de los fármacos. • Edema y ascitis: aumentan el volumen de distribución de fármacos hidrosolubles y unidos a proteínas. • Deshidratación y atrofia muscular: disminuyen el volumen de distribución. • La distribución de los fármacos se ve alterada por la eliminación de los líquidos durante la diálisis.

13. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco. • La insuficiencia renal altera la unión de los medicamentos a los tejidos. • La unión de los medicamentos a los tejidos suele disminuir en la insuficiencia renal. • En esta situación existen cambios significativos del Vd de numerosos fármacos, como naproxeno, clofibrato, teofilina, fenitoína y salicilatos. • El Vd de la digoxina en la insuficiencia renal está disminuido, por lo que la dosis de carga debe ser menor, 0,5 mg por vía i.v.

14. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco. • La insuficiencia renal altera la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas.

15. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco. • La insuficiencia renal altera la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas. • Los ácidos orgánicos que se acumulan en la uremia se unen a las proteínas reduciéndo la unión de muchos fármacos ácidos. (cefalosporinas, ciprofloxacina y vancomicina). • La unión a proteínas de los medicamentos básicos, como la tobramicina, suele estar aumentada por el incremento de los niveles de los reactantes de fase aguda, a los que se unen. • En la uremia hay una disminución de la albúmina sérica, (como ocurre en la malnutrición asociada a la insuficiencia renal o en el síndrome nefrótico) y una reducción de la afinidad de esta por los fármacos.

16. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco. • La insuficiencia renal altera la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas. • En general, la disminución de la unión a proteínas incrementa, por un lado, la fracción libre y, por tanto, su actividad, pero por otro lado, aumenta su eliminación, factores que se contraponen. Estos desplazamientos, entre las fracciones libre y unida a proteínas, sólo cobran gran importancia en fármacos con un porcentaje alto de unión a proteínas, mayor del 70%, con un volumen de distribución bajo y con un índice terapéutico bajo. En estos casos, la concentración total del fármaco en plasma puede ser normal mientras que su fracción libre o activa puede estar aumentada. Son ejemplos de este comportamiento la fenitoína, la prednisona y el diazóxido. Respecto a la fenitoína, cuyos niveles plasmáticos terapéuticos normales se encuentran entre 10 y 20 mg/l, en los pacientes con insuficiencia renal terminal serían efectivos valores entre 3 y 6 mg/l. • La fracción libre de un fármaco en sangre, no unida a proteínas, es la que es susceptible de dializarse.

17. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco.

18. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco. • La uremia altera el metabolismo de los fármacos. • Ralentiza la velocidad de las reacciones de reducción e hidrólisis. • Se reduce la oxidación microsómica por reducción hasta en un 50% de isoenzimas CYP450. • Se reduce la glucoronización. • Con esto se reduce la transformación de los fármacos liposolubles en polares e hidrosolubles.

19. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco. • La uremia altera el metabolismo de los fármacos. • La acumulación de metabolitos activos por la insuficiencia renal explica en parte la elevada incidencia de reacciones farmacológicas adversas que se observan. • Propoxifeno: Norpropoxifeno (sedante farmacologicamente activo). • Morfina: morfina-3-glucorónido y morfina-6-glucorónido (atraviesan la BHE y se unen con gran afinidad a los receptores opioides). • Petidina: norpetidina (disminuye el umbral convulsivo)

21. Efectos de la uremia en la disposición del fármaco. • La uremia altera la excreción renal. • El manejo renal de los fármacos depende de la filtración glomerular y de la secreción y reabsorción tubular. • El riñón desempeña un papel importante en el metabolismo de muchas proteínas y péptidos pequeños. • Hidrólisis peptídica de la insulina: el aclaramiento renal de la insulina se produce mediante FG y posterior reabsorción luminal por las células del túbulo proximal (difusión desde capilares peritubulares y unión subsiguiente a las membranas contraluminales de las células tubulares). El deterioro del aclaramiento renal de la insulina prolonga la semivida de la insulina circulante.

22. Alteraciones de la sensibilidad a fármacos en la insuficiencia renal • En la uremia se han descrito alteraciones de la sensibilidad a los fármacos. Es difícil determinar cuánto dependen estos cambios de variaciones de la concentración del fármaco en el sitio de acción y cuánto se debe a cambios reales de sensibilidad del receptor o postreceptor. Las variaciones en el volumen de distribución y unión a proteínas hacen difícil precisar el primer término. El ejemplo que mejor ilustra estos cambios de sensibilidad es el efecto variable de los sedantes, ansiolíticos, hipnóticos y algunos analgésicos en la insuficiencia renal. Generalmente, producen efectos prolongados y acumulativos del propio fármaco o de sus metabolitos activos. Los cambios ácido-base y de algunos electrólitos pueden modificar la sensibilidad a ciertos fármacos.

23. Eliminación de fármacos mediante diálisis. • Hemodiálisis convencional: • La eliminación de un fármaco mediante HD convencional se produce principalmente por el proceso de difusión a través de la membrana de diálisis, aunque también influyen el transporte convectivo y la adsorción a la membrana. • ClHD = Clurea x (60/PMfármaco) • La extración es más eficaz en: • Fármacos con peso molecular menor de 500 daltons • Unión a proteinas inferior al 80%. • Fármacos con pequeño volumen de distribución (<0,7 l/kg).

24. Eliminación de fármacos mediante diálisis. • Hemodiálisis de alta eficacia:

25. Eliminación de fármacos mediante diálisis. • Diálisis peritoneal: • Menos eficaz que la HD en la eliminación de fármacos. • Buena absorción de fármacos en el líquido de diálisis peritoneal. • ClPF = Clurea x [60 / PMfármaco] • Clurea = 20 ml/min • Elimina más eficazmente: • Bajo peso molecular. • Baja unión a proteinas plasmáticas. • Pequeño volumen de distribución.

26. Errores más frecuentes en la prescripción de medicamentos en insuficiencia renal • Desconocimiento de la función renal • Estimación equivocada del filtrado glomerular • Ignorancia de las vías de metabolización y eliminación del medicamento • Dosificación inadecuada • Falta de control de la terapéutica y de los efectos adversos • Inducción de mayor deterioro de la función renal por el medicamento mal ajustado, con incremento progresivo de sus niveles y mayor efecto tóxico

27. Aclaramiento de creatinina en ml/mi: • Cr orina (mg/dl) x Vol de orina (ml) / Cr sérica (mg/dl) • *Esta fórmula debe corregirse a 1.73 m2 de superficie corporal • Cálculo de superficie corporal: m2 • Du Bois and Du Bois: • 0.20247 x talla (m)0.725 x peso (Kg)0.425 • Mosteller : Raiz cuadrada de [Talla (cm) x peso (kg)] / 3600

28. FÓRMULAS DERIVADAS DE LA CREATININA MDRD-7, fórmula de Levey Filtrado glomerular (mL/min/1,73 m2) 170 x Cr (mg/dl)-0,999 x edad (años) –0,176 x (0.762 si mujer y/o 1,180 afroamericano) x BUN (mg/dl) –0,170 x Alb (g/dl) 0,318 MDRD abreviada Filtrado glomerular (mL/min/1,73 m2) 186 x Cr–1,154 x edad–0,203 x (0,742 si mujer y/o 1,210 afroamericano) BUN= nitrógeno ureico. Urea= BUN x 2,14

29. Limitaciones de las Fórmulas • Individuos que siguen dietas especiales (vegetarianos estrictos, suplementos de creatinina o creatina). • Individuos con alteraciones importantes en la masa muscular (amputaciones, pérdida de masa muscular, enfermedades musculares, parálisis). • Individuos con un índice de masa corporal inferior a 19 kg/m2 o superior a 35 kg/m2. • Presencia de hepatopatía grave, edema generalizado o ascitis. • Embarazo. • Estudio de potenciales donantes de riñón. • Ajuste de dosis de fármacos con elevada toxicidad y de eliminación por vía renal.

30. INSUFICIENCIA RENAL ENFERMEDAD RENAL CRÓNICAClasificación • Por el filtrado glomerular

31. La función renal residual de los pacientes con ERC estadio 5 contribuye de manera considerable a la eliminación de fármacos y metabolitos. • Para cuantificar esta función renal residual se puede utilizar el aclaramiento de urea, el aclaramiento de creatinina o una combinación de ambos. • (Cl creatinina + Cl Urea / 2) (ajustar a 1,73 m2 de superficie corporal)

32. Las normas practicas de administración de fármacos en pacientes en diálisis suelen derivar de estudios realizados en pacientes con ERC estable. • Los pacientes con IRA conservan el aclaramiento metabólico extrarrenal, por lo que las pautas posológicas extrapoladas podrían conducir a concentraciones bajas y potencialmente inficaces.

33. Recomendaciones.

34. Determinar si es necesario modificar la dosis de un medicamento: si su metabolización es extrarrenal o la disminución del filtrado glomerular no es considerable(> 50 ml/min) no será necesaria. Son excepciones a esta regla fármacos como los aminoglucósidos, muy tóxicos y con metabolización renal pura

35. Descartar fármacos que no pueden acceder al sitio de acción, como los antisépticos urinarios, que actúan alcanzando concentraciones efectivas en orina, lo cual no es posible en insuficiencia renal

36. Conocer si la insuficiencia renal impide el efecto del medicamento: los diuréticos osmóticos y los tiacídicos son poco efectivos en esta situación

37. Saber si el medicamento será efectivo. En ocasiones, el efecto del medicamento depende de alguna transformación metabólica alterada en la insuficiencia renal, como la hidroxilación 1 α del colecalciferol

38. Valorar correctamente las concentraciones del fármaco en plasma. La fenitoína tiene aumentada la fracción libre de proteínas en plasma, por lo que para un mismo efecto es necesaria la mitad de concentración

39. Observar la respuesta del paciente al fármaco, diferenciando los efectos adversos de la sintomatología propia de la uremia

40. Vigilar las interacciones de medicamentos; potenciación o disminución de sus efectos, efectos terapéuticos e indeseables, como la interacción entre la eritromicina y la ciclosporina

41. Vigilar la aparición de efectos adversos de difícil diagnóstico o lejanos, como la interferencia de los quelantes del fósforo con una función digestiva adecuada, que puede coadyuvar a la desnutrición del insuficiente renal

42. Potenciación de efectos adversos por la insuficiencia renal. Riesgo de hiperpotasemia con diuréticos distales con creatinina plasmática superior a 2 mg/dl

43. Toxicidad o sobrecarga por algún componente del medicamento o excipiente, por ejemplo el Na de la penicilina o ticarcilina