ARV e prevenzione : PrEP topica e sistemica

1. ARV e prevenzione: PrEP topica e sistemica Simone Marcotullio

2. Non so dire se siamo di fronte a un fenomeno scientifico-culturale di questo tipo…

4. Oppure di questo tipo…

5. Quante gambe ha l’elefante?

6. Tuttavia occorre cambiare modo di pensare.

7. ARV e prevenzione: 3 modalità PrEP  Prima dell’esposizione Vantaggi: efficacia discreta (proof of concept tramite gli studi iPrEX & CAPRISA 004) Difficoltà: • Aderenza • Somministrazione • Rapporto costi/efficacia • Minimizzare le resistenze

8. PEP  Al momento dell’esposizione Vantaggi: Minore durata rispetto a PrEP Difficoltà: • Dati sull’efficacia limitati • Difficile riscontrare il rischio (ossia quando darla) • Da iniziare in < 48 ore • Aderenza • Impatto modesto su salute pubblica

9. Trattamento ARV  ad infezione avvenuta Vantaggi: benefici clinici e “infettività generale” ridotta Difficoltà: • Scale up; risorse • Aderenza nel lungo termine • Tossicità nel lungo termine • Resistenze

10. PrEP: punti della presentazione • Quali sono i ‘grandi obiettivi’ della ARV come strumento di prevenzione? • CAPRISA 004 & iPrEx: risultati e implicazioni • PrEP ad uso topico e orale: prossime tappe – Ricerca: le priorità – Implementazione e scale-up – Integrazione con altre strategie di efficacia parziale (cenno) • CDC e autorità regolatorie

11. Storia e cronologia della PrEP • 2001: PrEP proposta per la prima volta • 2003: Trial clinico su sex workers proposto in Cambogia • 2004: Proteste alla Conferenza sull’AIDS di Bangkok • 2005: Inizio trial di fase II del tenofovir su sex workers in Africa occidentale – Trial sospeso in Camerun a seguito della mobilitazione degli attivisti locali • 2006: Sicurezza del tenofovir riportata alla Conferenza di Toronto • 2007-9: Inizio trial di fase IIB e III su IDU, MSM ed eterosessuali – Bangkok IDU, CAPRISA 004, iPrEx, Botswana,Partners PrEP, VOICE, & FemPrEP trials • 2010: Risultati CAPRISA 004 e iPrEx. Discreta efficacia di gel al tenofovir e di emtricitabina-tenofovir a somministrazione orale (FTC-TDF)

12. Somministrazione topica e orale della ARV per la prevenzione HIV: Obiettivi • Farmaco giusto (sicuro, efficace, rischio resistenze minimo) • Posto giusto (concentrazione sufficiente nel sito di esposizione) • Momento giusto (necessari farmaci ad attivazione rapida e a lunga emivita per ottimizzare l’efficacia con aderenza variabile)

13. PrEP - farmaci più studiati: TDF e FTC+TDF • Potente • Elevata azione antivirale (tutti i sottotipi HIV-1, virus HIV-1&-2, R5 e X4) • Potrebbe impedire l’attecchimento iniziale del virus (azione precoce sul ciclo di vita dell’HIV) • L’FTC agisce rapidamente (il TDF è metabolizzato più lentamente) • Sicuro: Buon profilo di sicurezza e tollerabilità • Di facile assunzione: Numero di pillole da assumere limitato, nessuna restrizione alimentare, poche interazioni farmacologiche • Tuttavia  TDF e FTC/TDF in regimi di prima linea: Possibile insorgenza di resistenze (K65R, M184V) e resistenze incrociate con NRTI Valutazione sia di TDF sia di FTC/TDF per PrEP per differenze a livello di costi, resistenze ed efficacia

14. Risultati degli studi su primati non umani • Farmaci efficaci – Da studi con ripetuta inoculazione di basse dosi per via rettale: somministrazione quotidiana di FTC/TDF combinati sembrerebbe più efficace di FTC o TDF da soli (Garcia-Lerma PLoS Med 2008) – Complete Protection against Rectal Transmission of an Emtricitabine-resistant SHIV162p3-M184V Mutant by Intermittent Prophylaxis with Truvada (Garcia-Lerma CROI 2001) • Modello sui primati (risultati) sono in linea con efficacia nei primi studi su umani – Tra partecipanti con alto tasso di aderenza

15. STUDIO CAPRISA 004“Farmaco giusto (se usato), rilasciato nel posto giusto” • 2010: Anno cruciale per i microbicidi Abdool Karim et al, Science 329 1168 (2010), July 2010 • CAPRISA 004: Gel pericoitale all’1% di tenofovir • Trial di fase 2B su 889 donne, età ≥ 18 anni, Durban, Sudafrica • Coito-dipendente: da applicare 12 ore prima e 12 ore dopo il rapporto sessuale, max. 2 applicazioni in 24 ore • Popolazione di studio: giovani donne (età media 23 anni), nubili, originarie sia di zone rurali (69%) sia urbane (31%) • Completato nel 2010: buon profilo di sicurezza (↑ lieve diarrea rispetto a braccio placebo)

16. HIV incidence in CAPRISA 004 No resistance against K65R, and 51% protection against HSV-2 acquisition (95% CI: 22% - 70%) Abdool Karim Science 2010

17. CAPRISA 004:L’aderenza è critica per l’efficacia contro l’HIV • Alta (aderenza in impiego gel>80%) n=366 (38% pp), efficacia 54% • Intermedia (aderenza 50-80%) n=181 (20% pp), efficacia 38% • Bassa (aderenza <50%) n=367 (42%), efficacia 28%

18. “Farmaco giusto, posto giusto”:alte concentrazioni nel tratto genitale • Livelli molto elevati (106) di farmaco attivo (TFV-DP) nelle secrezioni cervicovaginali: CAPRISA 004 • Correlazione tra i livelli cervicovaginali di TFV-DP e la sieroconversione per HIV e HSV-2 (Kashuba IAS 2010) • Concentrazioni di TFV-DP 100 volte più elevate nel tessuto vaginale con il gel al tenofovir rispetto alla somministrazione del TDF per via orale (Hendrix, CROI 2011 35LB) – MTN 001: Raffronto diretto tra somministrazione orale e topica (vaginale) e doppia applicazione – Non riscontrati aumenti dei livelli di TFV-DP con doppia applicazione – Tuttavia è ancora ignota la quantità di farmaco necessaria per un’adeguata protezione, a livello sistemico o delle mucose

19. Studio iPrEx“Farmaco giusto, rilasciato al momento giusto (se usato)” • 2010: Anno cruciale per PrEP ad uso orale per la prevenzione dell’HIV-1 con l’iPrEx (New England: novembre 2010) • 2499 MSM, randomizzato 1:1, assunzione giornaliera per via orale di FTC/TDF vs placebo • 11 siti (Brasile, Ecuador, Perù, Sudafrica, Thailandia, USA) • Giovani MSM ad alto rischio: • 50% < 25 anni • Media di 18 partner nelle 12 sett. precedenti l’arruolamento • Completato nel 2010; profilo di sicurezza buono • ↑ nausea 1° mese • Lieve diminuzione della densità ossea (Mulligan CROI 94LB)

20. Updated iPrEX Efficacy Efficacia secondo analisi ‘as-treated’(dati in Novembre 2011)

21. iPrExL’aderenza è critica per l’efficacia Alta (aderenza ≥90%; visite mediche effettuate 49%) efficacia 68% Intermedia (aderenza 50-90%; visite mediche effettuate 33%) efficacia 34% Bassa (aderenza <50%; visite mediche effettuate 18%) efficacia 16%

22. iPrEx: Resistenze • Nessuna resistenza sviluppata in 100 pz che hanno contratto l’HIV dopo l’arruolamento – Sequenziamento standard e PCR allele specifica (Leigler CROI 97LB) • Resistenze osservate in 3 casi su 10 pazienti con sieroconversione iniziale – 8 nel braccio placebo 1 con ceppo HIV multi-resistente acquisito – 2 nel braccio FTC/TDF M184V e M184I (acquisizione indeterminata)

23. Insegnamenti tratti dalle resistenze osservate nell’iPrEx: • L’assenza di resistenze nei pz con sieroconversione non sorprende, data la bassa esposizione al farmaco • Si possono verificare resistenze acquisite, indipendentemente dalla PrEP • Evitare di avviare la PrEP in presenza di infezione acuta

24. Conclusioni: CAPRISA 004 e iPrEx • Trial complessi sia da avviare che da effettuare • Importanti risultati: ‘proof of concept’ per prevenzione basata su ARV per uso topico e orale • Efficacia discreta con discreta aderenza • Efficacia proporzionale ai livelli di farmaco – Necessaria elevata aderenza per efficacia elevata • Conta delle pillole e dichiarazioni dei pazienti sovrastimano l’aderenza – Su 179 uomini dell’iPrEx, tra quelli con aderenza ≥90% secondo la conta delle pillole, i livelli di farmaco rilevabili si avevano solo nel 62%

25. Il punto sulla PrEP nel 2011Ricerca, Implementazione, Integrazione • Altri trial PrEP in corso per ottenere i dati mancanti e completare il quadro su IDU; MSM; Serodiscordant Couples; High-risk women • Sicurezza, aderenza, e efficacia di TDF Gel • TDF compresse • FTC-TDF compresse

26. Investigation:Ongoing PrEP efficacy studies I dati su sicurezza, efficacia, resistenze e costi di TDF e FTC-TDF guideranno la scelta del regime farmacologico per la diffusione della PrEP

28. Cosa non sapremo dagli studi PrEPsu sicurezza, efficacia, aderenza,resistenze e comportamenti a rischio • Quadro completo su sicurezza (ed efficacia) – Donne incinte e in allattamento – Adolescenti (soprattutto giovani africane) – Epatite B cronica attiva – Uso a lungo termine – Efficacia gel all’1% di tenofovir per il sesso anale • Aderenza – Aderenza nel lungo termine e efficacia con uso intermittente • Resistenze – Rischio di sviluppo di resistenze con intervalli più lunghi tra i test HIV – Persistenza e diffusione di virus resistenti, se si verifica • Comportamenti a rischio – Quanto cambieranno se la PrEP protegge solo parzialmente? – Quanto incideranno sull’efficacia, eventuali cambiamenti dei comportamenti a rischio?

29. Punti deboli/opportunità (?) della PrEP • I soggetti ad alto rischio saranno affidabili nell’uso del gel o assunzione delle pillole? – L’aderenza è difficoltosa, anche nei trial clinici – Rilevata alta aderenza nelle coppie sierodiscordanti; importanza del dialogo e del sostegno tra partner (Haberer CROI 141) – Necessità di parametri oggettivi di misurazione (sistemi elettronici di monitoraggio e misurazione dei livelli di farmaco) • Molti preconcetti, poca attenzione a percezione del rischio e ad altri aspetti comportamentali della prevenzione biomedica • Guardarsi intorno e imparare da altri campi – Contraccezione: l’importanza di poter scegliere – Uso di statine contro infarto e ictus

30. La PrEP intermittente è praticabile? • Uso intermittente: per brevi periodi di esposizione al rischio (es. periconcepimento), per rapporti programmati (‘event-driven’) o assunzione programmaticamente intermittente (non giornaliera); • Attuabilità dimostrata da studio sui macachi (CDC): dose da assumere > 2 ore prima e dopo l’esposizione per efficacia ottimale; • Le attuali conoscenze farmacocinetiche e farmacodinamiche in materia sono sufficienti a predire la frequenza dei regimi programmaticamente intermittenti o gli ottimali tempi e dosi pre-esposizione? – Possibili variazioni in base a farmaco e sito di esposizione (vaginale, rettale, ematico) Ma… • Quanto i rapporti sono programmati/programmabili e dunque è possibile essere protetti da PrEP ‘event-driven’? • L’aderenza nei regimi intermittenti sarebbe effettivamente più alta che in quelli ad assunzione quotidiana?

31. PrEP intermittente: studi su umani • Studio IAVI E001/E002: Assunzione quotidiana, bisettimanale e post-coito di FTC/TDF) (Mutua, IAS 2010) • Aderenza misurata attraverso i MEMS – Highest adherence: daily dosing & among discordant couples – Post-coital dosing significantly lower than twice weekly dosing A causa di ciò si studiano differenti modalità di somministrazione…

32. Modalità di somministrazione della PrEP: a lento rilascio, topici e sistemici Pill Gel with applicator Vaginal film Vaginal ring (sustained delivery) Injectable (long-acting) • Ideal: long acting, safe, effective, low cost and user-friendly • Maximize choice & optimize affectiveness • Potential for combination ARVs to increase effectiveness • Potential to combine ring or injections with contraception

33. Pipeline PrEP: farmaci candidati Fase III • NNRTI: Lunga emivita, possibile sviluppo di resistenze • Trial di efficacia di dapivirine ring 2011 (IPM & partner) Fase II • Entry inhibitors: prevengono l’insediamento dell’HIV in cellule; non efficaci per virus X4 • Oral maraviroc +/- FTC/TDF (HPTN 069) Fase I • NNRTI • Monthly rilpivirine (TMC-278) injectable (BMGF) • Maraviroc & dapivirine vaginal ring (IPM, MTN) Studi su animali • Inibitori dell’integrasi: agiscono in fase avanzata del ciclo di vita del virus, lunga emivita, possibile impiego per PEP? • Raltegravir topico e orale: azione protettiva evidenziata da studi su macachi e topi umanizzati (Dobard CROI 30; Neff PloS One 2010) In futuro: farmaci o classi di farmaci diversi per la prevenzione HIV Combinazioni potrebbero essere più efficaci e meno a rischio di sviluppo resistenze

34. Futuri trial di efficacia per PrEP: Sfide da affrontare Trial di non-inferiorità più ampi – Braccio di confronto attivo se il trial/i trial in corso su TDF e FTC- TDF si confermano efficaci (Huang Microbicides 2010; Donnel CROI 15) Considerazioni etiche per trial su prevenzione e vaccini – PrEP come standard of care? – Necessarie consultazioni con esponenti della community e del mondo della ricerca una volta sviluppate le linee guida di CDC e WHO Risorse per la ricerca attualmente limitate, quindi è necessario: – Stabilire priorità tra farmaci candidati e tra sistemi di somministrazione – Individuare percorsi ben precisi di sviluppo dei prodotti – Disegnare bene i trial e implementarli in modo efficiente

35. Implementazione della PrEP: gel TDF e FTC/TDF per via orale - Questioni chiave • Popolazione target? Donne ad alto rischio di esposizione, giovani donne in Africa meridionale, sex workers, MSM, coppie sierodiscordanti • Alto Accesso e copertura deisoggetti ad alto rischio, per avere un impatto significativo a livello di salute pubblica • Dove somministrare? Strutture cliniche specializzate in HIV/MST, medici di base, ospedali e ambulatori, consultori, farmacie • Frequenza del monitoraggio? HIV, sicurezza, sviluppo di resistenze • Strategie per ottenere alti tassi di aderenza nel contesto reale

36. Farmacoresistenze HIV e avvio di programmi di PrEP a base di TDF • Secondo le simulazioni, lo sviluppo di resistenze è per lo più legato all’impiego dell’ART per il trattamento (Abbas, CROI 2011 98LB) • PrEP e farmacoresistenze HIV – Modesto incremento di resistenze rilevato se PrEP impiegata inavvertitamente da soggetti già HIV+ – Impiego PrEP con infezione HIV acuta: impatto generalmente limitato su insorgenza di resistenze • Frequenza del test HIVelemento cruciale per avere rapporto costo/efficacia vantaggioso ed evitare… ARVs for Treatment & Prevention: Two Trains on A Collision Course? Abbas & Mellors, Plos One 2011

37. Rapporto costi/efficacia della PrEP • La PrEP può essere estremamente vantaggiosa in termini di costi/efficacia, secondo studi su donne sudafricane e coppie sierodiscordanti (Walensky CROI 37LB & Hallett CROI 99LB) – Se l’efficacia è alta – Se i costi di farmaci e delle modalità di somministrazione sono inferiori a quelli dei programmi ART – Dipende da disponibilità di generici di TDF o FTC-TDF e dalla modalità di somministrazione – Se mirata ai soggetti ad alto rischio (es. giovani donne in Sudafrica, MSM nelle Americhe, coppie sierodiscordanti in Africa orientale)

38. Integrazione della PrEP (cenni) Should be evidenced-based for a given population, targeted, integrated & achieve… • Synergies of partially effective interventions from combining interventions that • – Reduce HIV infectiousness (eg ART), and • – Reduce HIV susceptibility (eg male circumcision, PrEP, vaccine) • High coverage

39. I dati sono sufficienti per chiedere una variazione della scheda tecnica di TDF/FTC entro il 2011. Concept paper on the guidance on the non-clinical and clinical development of medicinal products for HIV prevention including oral and topical PrEP Draft

40. Grazie a… Connie Celum, MD, MPH International Clinical Research Center Departments of Global Health & Medicine University of Washington