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ENCEFALOPATIA POR BILIRRUBINA REUNION CLINICA – ENERO DE 2014

ENCEFALOPATIA POR BILIRRUBINA REUNION CLINICA – ENERO DE 2014. Tutora: Dra. Karla Henríquez - Residente: Dr. Carlos Jaque. BITACORA DE PRESENTACION. Consideraciones generales Metabolismo de la b ilirrubina Mecanismos fisiopatológicos Manifestaciones clínicas Diagnóstico

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ENCEFALOPATIA POR BILIRRUBINA REUNION CLINICA – ENERO DE 2014

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  1. ENCEFALOPATIA POR BILIRRUBINAREUNION CLINICA – ENERO DE 2014 Tutora: Dra. Karla Henríquez - Residente: Dr. Carlos Jaque

  2. BITACORA DE PRESENTACION • Consideraciones generales • Metabolismo de la bilirrubina • Mecanismos fisiopatológicos • Manifestaciones clínicas • Diagnóstico • Diagnósticos diferenciales • Tratamiento • Conclusiones en relación al caso clínico y finales

  3. CONSIDERACIONES GENERALES: Bilirrubina e Ictericia • La ictericia es el signo más frecuente en la vida del hombre. • 60% de los RN la presentan, manifestándose con niveles por sobre los 5-6 mg/dL. • En el período neonatal, este hecho es en la mayoría de las veces fisiológico. • En determinadas condiciones, los niveles de bilirrubina son nocivos, cuyo principal blanco es el SNC. Neonatología. JL Tapia, A González. Tercera edición 2008. Editorial Mediterráneo.

  4. CONSIDERACIONES GENERALES: Bilirrubina e Ictericia • Aumento de la producción (mayor GB, menor vida media) • Limitación en captación y conjugación (inmadurez hepática) • Aumento de la reabsorción intestinal (hipomotilidad intestinal, hipoalimentación) Neonatología. JL Tapia, A González. Tercera edición 2008. Editorial Mediterráneo.

  5. CONSIDERACIONES GENERALES: Bilirrubina e Ictericia 1. 4-7 mg/dL 2. 5-8,5 mg/dL 3. 6-11,5 mg/dL 4. 9-17 mg/dL 5. >15 mg/dL 1. Hyperbilirrubinemia in theNewborn. Bryon J &cols. Pediatrics in Review 2011; 32; 341. 2. Neonatología. JL Tapia, A González. Tercera edición 2008. Editorial Mediterráneo.

  6. CONSIDERACIONES GENERALES: Bilirrubina e Ictericia Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics 2004;114;297

  7. CONSIDERACIONES GENERALES • Impregnación no tiene relación lineal con la cantidad de BNC. • Cantidad, duración de exposición y factores asociados son determinantes. 1. Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics 2004;114;297 2. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal &neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  8. CONSIDERACIONES GENERALES: Encefalopatía Por Bilirrubina • Manifestación neurológica debido a la impregnación de ciertas áreas en el SNC. Su manifestación crónica es el Kernicterus. • Incidencia incierta (subestimada), con mortalidad de un 10% y morbilidad de un 70% en la etapa aguda. • En Europa y Norteamérica, se estima una incidencia de 0,4 a 2,7 casos por 10.000 RNV de término y pretérmino tardíos (> 35 semanas). • En naciones en desarrollo, la ictericia neonatal severa es 100 veces mayor que en las naciones desarrolladas. • 3% de los neonatos hospitalizados presentan signos clínicos de encefalopatía aguda bilirrubínica. 1. Bilirrubin-InducedNeurologicDamage – Mechanisms and Management Approaches. N Engl J Med 2013. 369; 21 2. Systematic Review of Screening for Bilirubin Encephalopathy in Neonates. Pediatrics 2009;124;1162

  9. CONSIDERACIONES GENERALES: Encefalopatía Por Bilirrubina • “Kern-” núcleos de la base. “-Icterus” impregnación amarilla. • Tanto la manifestación aguda como crónica eran consideradas como Kernicterus. Ahora se propone separarlas en: • Encefalopatía bilirrubínicaaguda. • Encefalopatía bilirrubínicacrónica (Kernicterus). • Existen subtipos según localización y severidad, que ayudan a entender el proceso patológico. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  10. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS

  11. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS • La BT elevada presenta un valor limitado de manera aislada para predecir trastornos neurológicos. • La medición de la BNC libre es la que más se correlacionaría con neurotoxicidad, pero sin embargo no se mide de rutina. Factores asociados se incluyen: • Niveles séricos bajos de albúmina • Sustancias que desplazan la bilirrubina de la albúmina • Características del neonato (EG, peso, sepsis, f. hereditarios) • La cantidad, duración de exposición y madurez del SNC deben considerarse además al evaluar neurotoxicidad. Bilirrubin-InducedNeurologicDamage – Mechanisms and Management Approaches. N Engl J Med 2013. 369; 21

  12. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS NEURO TOXICIDAD MECANISMOS PROTECTORES Oxidación de BNC por CYP a nivel neuronal. BNC ingresa por difusión simple al SNC. Transportador ABCB1 P-glicoproteína (lumen BHE). Afecta de manera selectiva áreas específicas cerebrales. Transportador ABCC1 – MRP1 (cara basolateral epitelio plexo coroídeo) Mecanismos protectores son sobrepasados, generando daño neuronal. Bilirrubin-InducedNeurologicDamage – Mechanisms and Management Approaches. N Engl J Med 2013. 369; 21

  13. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS ASTROCITO MICROGLIA OLIGODENDROCITO - Rol neuroprotector y neurotóxico. - Astrocitos inmaduros con menor expresión de Mrp1 y Pgp - En presencia de BNC, liberan glutamato*. - Libera citoquinas proinflamatorias(IL-1b y TNF-a). - Participa en poda sináptica. - En presencia de BNC aumenta fagocitosis. - Activa factores nucleares pro inflamatorios e IL-1b. - Contribuye a generar ROS, provocando muerte neuronal. - BNC afecta maduración de precursores de oligodendrocitos. - BNC se mantiene en SNC al unirse a la PBM. - ROS, aumento calcio intracelular y citoquinas proinflamatorias. - Daño mielina y axón. Theevolvinglandsace of neurotoxicitybyunconjugatedbilirubin: role of glialcells and inflammation. Frontiers in Pharmacology. May 2012. Vol 3, article 88.

  14. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS • Se produce disminución del consumo de oxígeno, liberación de calcio y caspasa 3, resultando en apoptosis. • Disminución arborización dendrítica. • Células se defienden expulsando el pigmento por los transportadores ABC. • Productos menos tóxicos derivados de la bilirrubina, por la bilirrubina oxidasa (CYP). Bilirrubin-InducedNeurologicDamage – Mechanisms and Management Approaches. N Engl J Med 2013. 369; 21

  15. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS • El aumento de BNC debilita uniones estrechas de endotelio, ingresa al parénquima por difusión simple o facilitada, alterando la homeostasis del glutatión (aumentan ROS) • Se produce degeneración endotelial, con liberación de factores proinflamatorios, disrupción astrocitaria, activación microglial, disminución de OLG´s. Se intensifica en presencia de factores asociados (sepsis, hipoxia-isquemia). Theevolvinglandsace of neurotoxicitybyunconjugatedbilirubin: role of glialcells and inflammation. Frontiers in Pharmacology. May 2012. Vol 3, article 88.

  16. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS • Distonía y atetosis • Coordinación y tono anormal • Disfunción auditiva • Trastornos mirada conjugada SITIOS SELECTIVOS DE DAÑO POR BILIRRUBINA NO CONJUGADA • Globo pálido (pars ext. e int.) • Cerebelo (purkinje) • Núcleos cocleares, complejo olivar superior • Trastorno mirada hacia arriba • Núcleo subtalamico • Núcleos tronco (tono-vestibular) • Lemnisco lateral, coliculo inferior • Núcleos oculomotores Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal &neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  17. MANIFESTACIONES CLINICAS

  18. Clásica FORMAS CLINICAS - LOCALIZACION • Encefalopatía Aguda • BNC • Predominio Motor • Encefalopatía Crónica • (Kernicterus)* • Predominio Auditivo • Subclínico (BIND) 1. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal &neonatal Medicine 15 (2010) 157-63 2. Definition of thecclinicalSpectrum of Kernicterus and Bilirubin-InducedNeurologicDysfunction (BIND). Shapiro S. J of Perin 2005; 25: 54-59

  19. Leve FORMAS CLINICAS - SEVERIDAD • Encefalopatía Aguda • BNC • Moderada • Encefalopatía Crónica • (Kernicterus)* • Severa • Profunda 1. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal &neonatal Medicine 15 (2010) 157-63 2. Definition of thecclinicalSpectrum of Kernicterus and Bilirubin-InducedNeurologicDysfunction (BIND). Shapiro S. J of Perin 2005; 25: 54-59

  20. ENCEFALOPATIA AGUDA POR BILIRRUBINA • Es la manifestación clínica debido a impregnación aguda por BNC en el SNC durante la primera semana de vida. • Presenta una mortalidad cercana al 10% (Falla respiratoria, crisis refractarias a FAE, etc.) y morbilidad de un 70%. • Clínica incluye entre otros: • Alteración del estado mental • Tono muscular variable (hipotonía  retrocolis y opistótono) • Llanto agudo e inconsolable • En RNPT síntomas son sutiles o enmascarados por intervenciones propias de esta condición (instrumentalización). • Se evidencia hiperintensidad GP en T1 y Normal en T2 a la RNM. Jaundice and Kernicterus in theModeratelyPretermInfant. ClinPerinatol 40 (2013) 679-88

  21. Letargia, hipotonía y succión débil. • Reversible con tratamiento adecuado. ENCEFALOPATIA AGUDA POR BILIRRUBINA • Etapa temprana • Estupor moderado, irritabilidad e hipertonía. Puede haber fiebre y llanto agudo. • Hipertonía: retrócolis y opistótono. • Parcialmente reversible con tratamiento adecuado. • Etapa intermedia • Retrócolis/opistótono pronunciado. • Llanto agudo, anorexia, apnea, fiebre, coma y convulsiones (variable). • Etapa irreversible en la mayoría de los casos  muerte • Etapa avanzada Prevention of neurodevelopmentalsequelae of jaundice in thenewborn. DevelMed & ChildNeur 2011, 53 (4): 24-28

  22. ENCEFALOPATIA AGUDA POR BILIRRUBINA HIPERINTENSIDAD EN T1 DE LOS GLOBOS PALIDOS DE MANERA BILATERAL Barkovich, Diagnostic Imaging Pediatric Neuroradiology, First edition, 2007

  23. 7 pacientes (6 hombres, 1 pretérmino 34 s). • 1 fallece en período neonatal por sepsis y FMO. • Todos debutaron en la primera semana de vida (72 h), con valores de BT entre los 20 y 40 mg/dL y tratándose con FT, ET y FBB. • Ictericia, irritabilidad, temblor, movimientos anormales e hipoactividad. 3 presentaron crisis epilépticas. • Estudios con RNM: hiperintensidad GP en T1 en todos. • Sobrevivientes presentaron hipoacusia SN, tetraparesia mixta, epilepsia y trastornos cognitivos. • Causas variadas: Incompatibilidad Rh, G6PH, CriglerNajjar 1 (fallecido), consumo de tóxicos en madre, esferocitosis. • 6/7 se reconocieron en el período neonatal temprano. • Superviviencia de prematuros extremos, aumento de la población inmigrante y las técnicas imagenológicas contribuyen al incremento de esta entidad.

  24. ENCEFALOPATICA CRONICA POR BILIRRUBINA • Sin criterios clínicos únicos para definir trastornos del neurodesarrollo por hiperbilirrubinemia en niños y adultos. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  25. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA • El Kernicterus es la manifestación crónica de la hiperbilirrubinemia, de quienes han logrado sobrevivir al cuadro agudo. • Diagnóstico en base a historia clínica, examen físico (neurológico) y estudios de laboratorio (RNM, Potenciales auditivos de tronco). • CI normal o levemente afectado. • Tétrada característica Kernicterus clásico: Control anormal motor, movimientos y tono muscular. Trastorno procesamiento auditivo c/s hipoacusia. Trastornos oculomotores (mirada vertical hacia arriba). Displasia de esmalte dental (dentadura primaria). Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  26. ENCEFALOPATICA CRONICA POR BILIRRUBINA • Compromiso del control motor • Trastornos del tono muscular que varía según el estado del niño (despierto, durmiendo, irritable, calmo) y grupo muscular examinado (tronco, brazos, piernas, cara). • Hipertonía severa (espasmos musculares, movimientos apropositivos, distonías severas). • Distonía y Atetosis como manifestación característica Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  27. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA • Compromiso auditivo • Bilirrubina presenta avidez por estructuras de tronco afines (núcleos de tronco dorsal y ventral, complejo olivar superior, lemnisco lateral y colículo inferior). • Alteraciones son inperceptibles por imágenes convencionales, por lo que son evidenciadas por estudios funcionales. • Cobran especial relevancia en el estudio neurofisiológico las emisiones otoacústicas, respuesta coclear microfónica y potenciales evocados auditivos de tronco. • La alteración propia del Kernicterus es la Neuropatía o disincronía auditiva” (AN/AD) . 1. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63 2. Definition of thecclinicalSpectrum of Kernicterus and Bilirubin-InducedNeurologicDysfunction (BIND). Shapiro S. J of Perin 2005; 25: 54-59

  28. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA • Onda I y II: Refleja actividad proximal y distal del nervio auditivo. • Onda III y IV: Activación de los núcleos cocleares y complejo olivar superior. • Onda V: potenciales de reacción del colículo inferior (más importante). • Emisiones Otoacústicas: Evalúa la integridad mecánica del oído interno. • Respuesta microfónica coclear: Evalúa la capa externa de las células en cepillo. • Ambas en la AN por Kernicterus son normales. • Neuropatía Acústica • Anormalidad intervalo I a III. • Anormalidad intervalo de I a V. • Disminución amplitud o ausencia ondas III y V. 1. Neurology of thenewborn. JJ Volpe. 4th edition. 2001 2. Definition of thecclinicalSpectrum of Kernicterus and Bilirubin-InducedNeurologicDysfunction (BIND). Shapiro S. J of Perin 2005; 25: 54-59

  29. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA • Otras manifestaciones clínicas • Convulsiones: de presentación variable, se resuelven de forma espontánea varias semanas posterior al cuadro agudo. • Ataxia/disartria: debido al compromiso de células de purkinje de corteza cerebelar. • Espasticidad, progresión o permanencia de crisis o cualquier otra manifestación/alteración en clínica o estudios debe hacernos pensar en otro diagnóstico (principal o asociado). • KERNICTERUS PLUS • Clínica de Kernicterus con otras manifestaciones no propias. • Asociado a hipoxia/isquemia, malformaciones o trastornos genéticos 1. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  30. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA • Disfunción neurológica inducida por bilirrubina. • También denominado Kernicterus subclínico. Entidad reconocida recientemente, sin consenso actual. • Individuo con discapacidad neurológica leve sin los hallazgos clásicos del Kernicterus. • Evaluación acuciosa revela antecedentes neonatales de neurotoxicidad por bilirrubina (clínica y de laboratorio) • Presencia de trastornos cognitivos, sensoriales, del aprendizaje y en algunas ocasiones del movimiento. • Dificultades para percibir sonidos • Afasia auditiva • Sordera neural aislada 1. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63 2. Definition of thecclinicalSpectrum of Kernicterus and Bilirubin-InducedNeurologicDysfunction (BIND). Shapiro S. J of Perin 2005; 25: 54-59

  31. Objetivo: establecer la incidencia de Kernicterus e identificar factores de riesgo epidemiológicos y médicos (2007 al 2008). • Se incluyen RN >34 semanas y con valor de BT >24,8 mg/dL. (valor promedio de pacientes 33,18 mg/dL). • 20 pacientes enrolados, seguimiento sólo en14 de ellos. • 5 con G6PH, 7 con isoinmunización y 2 en contexto de sepsis. • RNM con hallazgos clásicos en todos. 14 con PEAT alterados (7 en contexto de retraso del lenguaje). • Seguimiento a 5 años a 14 pacientes. 11 desarrollaron Kernicterus. Otros con alteraciones sutiles.

  32. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA 1. Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  33. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  34. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA Bilirubin Neurotoxicity in Preterm Infants: Risk and Prevention. Bhutani V. J ClinNeonatol. 2013 Apr-Jun; 2(2): 61–69.

  35. BT elevada moderadamente en el período neonatal se ha asociado a TDAH, TEA, TEAuty trastornos del procesamiento auditivo. • Es posible establecer un “perfil cognitivo” en función de las estructuras cerebrales afectadas. • Daño a nivel de GP y NST, es posible evidenciar: • Inatención, descontrol de impulsos, problemas conductuales. • Daño a nivel de nervio auditivo, es posible evidenciar: • Trastornos del aprendizaje y de interacción social • Aspectos no siempre medidos en test neuropsicológicos (CI).

  36. DIAGNOSTICO

  37. DIAGNOSTICO • No existe un criterio consensuado para el diagnóstico de encefalopatía por bilirrubina crónica. • Definiral momento del diagnóstico: • Historia clínica • Edad de presentación • Cantidad y tiempo de exposición a la bilirrubina • Se han propuesto algunos criterios para el diagnóstico del Kernicterus en niños de 3 a 18 meses (según Buthani y Shapiro). Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  38. DIAGNOSTICO DEFINICION A LOS 3 MESES DE EDAD *Presencia de BT de 20 mg/dL en un neonato de término o cercano al término. **Hipotonía, hipertonía, distonía Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  39. DIAGNOSTICO DEFINICION A LOS 9 - 18 MESES DE EDAD *Presencia de BT de 20 mg/dL en un neonato de término o cercano al término. **DistoníaHiperkinética: Atetosis c/s corea c/s coreoatetosis c/s distonia c/s espasticidad Chronicbilirrubinencephalopathy: diagnosis and outcome. S Shapiro. Sem in fetal & neonatal Medicine 15 (2010) 157-63

  40. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA MORTALIDAD POR KERNICTERUS Bilirubin Neurotoxicity in Preterm Infants: Risk and Prevention. Bhutani V. J ClinNeonatol. 2013 Apr-Jun; 2(2): 61–69.

  41. DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES

  42. ENCEFALOPATIA AGUDA POR BILIRRUBINA T1, RNT Señal en globos pálidos bilateral T1, RNT  Señal en sustancia nigra e Hipocampo Barkovich, Diagnostic Imaging Pediatric Neuroradiology, First edition, 2007

  43. ENCEFALOPATIA CRONICA POR BILIRRUBINA T2 señal en Globos pálidos medios T2 (5 meses después) señal en Globos pálidos, retraso difuso de la mielinización y atrofia insular Osborn, Diagnostic imaging Brain, first Edition 2004.

  44. Acidemiametilmalónica /L2Hidroxiglutárica • Deficiencia succinicosemildehido deshidrogenasa • Deficiencia de creatina cerebral • AciduriaGlutárica tipo 1 • Neurodegeneración asociada con PANK • Exposición a CO DIAGNOSTICO DIFERENCIAL POR NEUROIMAGEN • T2 globos pálidos • Hiperalimentación • Falla hepática • T1 globos pálidos • Encefalopatía Hipóxica isquémica severa • T1,T2 putamen, tálamo, zona perirolandica Barkovich, Diagnostic Imaging Pediatric Neuroradiology, First edition, 2007

  45. RNM T2 GLOBOS PÁLIDOS Barkovich, Diagnostic Imaging Pediatric Neuroradiology, First edition, 2007

  46. RNM T2 GLOBOS PÁLIDOS T2 AciduriaGlutarica tipo 1: señal caudado/putamen>globos pálidos. Atrofia fronto-temporal Barkovich, Diagnostic Imaging Pediatric Neuroradiology, First edition, 2007 Flair

  47. RNM T2 GLOBOS PÁLIDOS PKAN T2 Globos pálidos con un foco de Hiperintensidad central “Ojos de Tigre” Intoxicación Monóxido de carbono Barkovich, Diagnostic Imaging Pediatric Neuroradiology, First edition, 2007

  48. RNM T1 GLOBOS PÁLIDOS Falla hepática Crónica Globos pálidos, núcleos subtalamicos Hiperalimentación Globos pálidos, núcleos subtalamicos Osborn, Diagnostic imaging Brain, first Edition 2004

  49. TRATAMIENTO Y PRONOSTICO

  50. TRATAMIENTO • Manejo de los factores de riego y de la hiperbilirrubinemiamediante: • Fototerapia (FT) • Exanguíneo Transfusión (ET) • FOTOTERAPIA • Transformación de BNC en fotoisómeros de manera tal que puedan ser eliminados por orina/sistema digestivo. • En menores de 2000 gr de peso, ha disminuído la necesidad de ET de un 23,9 a un 4,8% (iniciado en primeras 24 + 12 hr) • EXANGUINEO TRANSFUSION • Extracción sanguínea + reposición de volumen a razón 2:1. • Utilizarla en: TBS> 25 mg/dL, falla en FT, signos de encefalopatía aguda o trastornos auditivos. 1. Bilirubin Neurotoxicity in Preterm Infants: Risk and Prevention. Bhutani V. J ClinNeonatol. 2013 Apr-Jun; 2(2): 61–69. 2. Bilirrubin-InducedNeurologicDamage – Mechanisms and Management Approaches. N Engl J Med 2013. 369; 21

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