Quelques actualités en diabétologie-métabolisme

1. Quelques actualités en diabétologie-métabolisme l’insuline détémir L’ezetimibe et les nouvelles recommandations de l’afssaps Le lipanthyl et la protection cardio-vasculaire du diabétique

2. L’insuline DETEMIR(LEVEMIR) • Le principe de synthèse:un analogue de l’insuline(structure primaire un peu différente)ayant forte affinité pour l’albumine , ce qui entraîne un ralentissement de la cinétique de l’insuline qui reste plus longtemps dans le tissu sous-cutané

3. Carte d’identité de la LEVEMIR • Durée moyenne d’action 17 heures • Début d’action :3 à 4 heures après injection • Variation d’absorption suivant le site d’injection • limpide

4. Résultats des études pour le diabète de type 1 • Trop tot bien entendu pour les critères cliniques • Sur l’hba1c :  • « non-infériorité »en deux injections versus deux injections de NPH , une injection de glargine • « non infériorité »en une injection versus deux injections de NPH • Idem chez l’enfant

5. Résultats des études pour le diabète de type 1 • Sur les hypoglycémies: • Un essai mené avec comme critère principal les hypoglycémies , versus NPH:moins d’hypoglycémie , notamment nocturnes (deux épisodes en moins sur 8 semaines), statistiquement significatif • Un essai versus glargine(mais les hypo n’étaient pas le critère principal):moins d’hypo avec la detemir

6. Résultats des études pour diabète de type 2 • Sur hba1c: « non-infériorité », mais résultats plutôt moins bons

7. Effets indésirables (type 1 et 2) • 1% d’effets indésirables sévères • Type 1: hypoglycémies • Type 2: toux , troubles cardio-vasculaires , hypoglycémies • Au cours des essais : 13 décès: 11 sous detemir , 2 sous NPH, dont deux hypoglycémies fatales sous detemir , versus aucune sous NPH

8. Effets indésirables (type 1 et 2) • Plus faible prise de poids , ou discrète diminution de poids • Prudence en cas d’hypoalbuminémie(moins de 35g/l) • Plus de réactions au site d’injection(environ 2% vesus 1%), aucune réaction sévère mais arrêt de detemir dans six cas

9. Effets indésirables (type 1 et 2) • Grossesse:ne pas utiliser les analogues lents

10. ASMR niveau III • « levemir comme lantus entraîne moins d’hypoglycémies nocturnes que la NPH, Lantus peut être le plus souvent administré en une injection par jour • La variation de poids a été plus faible avec levemir que lantus • Levemir partage l’amélioration du service rendu , niveau III , de lantus versus NPH

11. En pratique: • Pour le diabète de type 1 , intérêt si hypoglycémies, notamment nocturnes • Pour le diabète de type 2:???

12. L’étude field , ou « quel traitement hypolipémiant pour le diabétique »

13. Situation du problème • Le diabétique de type 2est un patient à haut risque cardio-vasculaire • Mais dont le bilan lipidique a des particularités : hypertriglycéridémie , hypoHDL émie • L’efficacité des statines a été bien montrée chez les diabétiques en prévention primaire et secondaire en diminuant le cholestérol LDL

14. Situation du problème • La classe médicamenteuse des fibrates permet de corriger le profil lipidique particulier des diabètes de type 2 , et on pouvait envisager une efficacité particulière des fibrates dans cette sous-poulation à risque • L’étude field avait donc pour but d’évaluer de façon prospective le bénéfice préventif du fenofibrate (lipanthyl) sur la survenue d’évènements cardiovasculaires chez les diabétiques de type 2

15. Des résultats décevants ! • Aucune différence en ce qui concerne le critère primaire (mortalité coronarienne et risque de survenue d’IDM non fatal après cinq ans de traitement dans le groupe fénofibrate versus placebo) • Plus de mortalité cardio-vasculaire , moins d’IDM non fatal!

16. Des résultats décevants ! • Pas d’effet en prévention secondaire • Il ne semble pas y avoir de différence selon le niveau des triglycérides (plus ou moins d’1,5 g/l) • La tolérance a été bonne mais deux évènements rares mais graves plus fréquents dans le groupe traité(pancréatite et embolie pulmonaire)

17. Plus positif: • Effet positif sur la microalbuminurie et sur la progression de la rétinopathie • Bénéfice retrouvé en prévention primaire et chez patients de moins de 65 ans

18. Certes , on continue à discuter: • La population diabétique de field n’était peut-être pas parfaitement représentative de la population diabétique (seulement 37% avait profil TG élevés , HDL bas) Faible perturbation moyenne du bilan lipidique:(TG:1,5;LDL:1,18;HDL:0,42) • En cours d’étude , il y a eu plus d’introduction de statine dans le groupe placebo • Apparemment ceux qui ont chol HDL bas tirent plus de bénéfice

19. Les conclusions actuelles • Chez les diabétiques de type 2 aussi ,la prise en charge de la dyslipidémie doit se faire par les statines Les recommandations actuelles de l’anaes ne sont pas remises en question par les résultats de l’étude FIELD • L’utilisation d’une statine reste justifiée pour abaisser le cholestérol LDL en dessous de 1g chez les diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire(protéinurie ou deux facteurs de risque)

20. Les conclusions actuelles • En prévention primaire il apparaît y avoir plus de bénéfice à utiliser une statine qu’un fibrate (étude cards en miroir de l’étude Field) • Les fibrates étant à réserver aux hypertriglycéridémies supérieures à 4g/l

21. Néanmoins les perspectives futures • Une analyse serait souhaitable pour les diabétiques ayant des triglycérides entre 2,5 et 4g/l , ce qui correspond au profil lipidique classique du diabétique de type 2 • Une étude est en cours (ACCORD) pour évaluer le potentiel thérapeutique de l’association fénofibrate –simvastatine chez les diabétiques dyslipidémiques

22. Et maintenant l’EZETIMIBE

23. Le premier représentant d’une nouvelle classe thérapeutique d’hypolipémiants inhibant l’absorption intestinale du cholestérol alimentaire

24. L’objectif primaire des hypolipémiants est de faire baisser le LDL chol • Les inhibiteurs de l’HMG co A réductase (statines) inhibent la synthèse de novo • De même pour les fibrates par le biais des récepteurs PPAR • Les résines (questran) augmentent l’élimination par les selles bilaires • L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du chol alimentaire et biliaire

25. Actuellement beaucoup de malades à haut risque vasculaire sont insuffisamment traitéspar les hypolipémiants • Par insuffisance de clarté des objectifs • Par efficacité insuffisante des molécules , notamment celles ayant le plus haut degré de preuve d’efficacité

26. La clarté des objectifs: • Pour le diabète de type 2 • Avec atteinte rénale(protéinuriesup à 300mg/24h ou cl de créar inf à 60ml/mn): • cholLDL inférieur à 1g • Avec deux facteurs de risque dont microalbuminurie sup à 30mg/24h • :cholLDL inférieur à 1g Frcv: age+50 chez l’homme , +60 chez la femme;tabac ; hta traitée ou non ;HDL inf à 0,4;antécédents familiaux de maladie coronaire précoce

27. La clarté des objectifs:objectif de LDL inférieur à 1G pour trois types de population • Db de type 2 tel que dia précédente • Antécedent de maladie coronaro-vasculaire avérée(coronaropathie , artérite stade 2, accident ischémique cérébral) • Risque sup à 20% dans les dix ans Frcv: age+50 chez l’homme , +60 chez la femme;tabac ; hta permanentetraitée ou non ;HDL inf à 0,4;antécédents familiaux de maladie coronaire précoce Facteur protecteur HDL sup à 0,6

28. La clarté des objectifs • 1,3pour 3 FRCV • 1,6 pour 2FRCV • 1,9 pour 1 FRCV • 2,2 pour 0 FRCV Frcv: age+50 chez l’homme , +60 chez la femme;tabac ; hta permanentetraitée ou non ;HDL inf à 0,4;antécédents familiaux de maladie coronaire précoce Facteur protecteur HDL sup à 0,6

29. L’efficacité des molécules • Courbe dose-réponse relativement plate des statines (doubler la posologie ne permet de diminuer LDL C que de 6 à 7 % • Les statines les plus acitves au niveau des chiffres n’ont pas encore preuves nettes sur la morbi-mortalité

30. L’efficacité de l’EZETIMIBE • En monothérapie • Diminution de 18% du LDl • Augmentation de 2 à 3% du HDL • En association d’emblée avec statine: • Diminution supplémentaire constante de 15 à 20 % du LDL par rapport à l’effet escompté avec la statine seule • Diminution suppléméntaire des tg(10%) et augmentation supplémentaire de HDL(1,5 à 4 %)

31. L’efficacité de l’EZETIMIBE(suite) • En administration en complément d’une statine: • diminution complémentaire de + de 20%

32. Tolérance bonne • En monothérapie , effets secondaires comparables au placebo • En association aux statines:augmentation modeste d’incidence d’augmentatin des transaminases

33. En conclusion • Efficacité intéressante sur les paramètres lipidiques en association avec statine • Pas de preuve sur morbi-mortalité mais peu de recul du temps • Les statines restent la clé de voute

34. Indications: • Hypercholestérolémie primaire:en association avec statine, est indiqué comme traitement adjuvant au régime quand hypercholestérolémie n’est pas controlée par statine seule (chronologie:règles HD;statine;adaptation dose statine +renforcement règles HD,puis EZETIMIBE

35. indications • Hypercholestérolémie primaire:en monothérapie , en adjuvant du régime , quand statine inappropriée ou mal tolérée • Hypercholestérolémie familiale homozygote:en association avec statine et régime (ces patients peuvent recevoir traitement adjuvant (aphérèse des ldl) • Sistérolémie familiale homozygote en traitement adjuvant au régime

36. Posologie , surveillance • 10mg • Efficacité au bout de deux semaines • Bilan hépatique avant traitement(maladie hépatique active ou inexpliqué , CI à co-administration • Pas d’adaptation fonctin de l’age , de la fonction rénale