Nebennieren-Hypophyse-Hypothalamus Achse Stufendiagnostik Anatomie, Physiologie, Biochemie, Strategie

1. Nebennieren-Hypophyse-Hypothalamus AchseStufendiagnostikAnatomie, Physiologie, Biochemie, Strategie Klinische Chemie HHU-Düsseldorf

2. Anatomie • Hypothalamus liegt am Boden des dritten Ventrikels, der Hypophysenvorderlappen (HVL) auch Adenohypophysegenannt, in der Sella turcica (Türkensattel). Verbunden sind Hypothalamusund HVL durch den Hypophysenstiel. • Die Nebennieren befinden sich auf den oberen Polen beider Nieren. • Die Nebennierenrinde produziert Steroidhormoneund ist am Wasser-, Mineralstoff- und Glucosehaushalt beteiligt. • Das Nebennierenmark ist dem sympathischen Nervensystem zuzurechnen und bildet Adrenalin und Noradrenalin.

3. Nebenniererinde(NNR)

4. Nebenniererinde - Anatomie • Die NNR besteht aus 3 Schichten: • Zona glomerulosa – außen – bildet ausschließlich Mineralocorticoide (Aldosteron) • Zona fasciculata – Mittelschicht – bildet hauptsächlich Glucocorticoide (Kortisol) • Zona pellucida (Zona reticularis) – innen – bildet vorwiegend Androgene (DHEA-Sulfat und Androstendion)

5. Hypothalamus Hypophyse Nebennierenrinde (NNR) Negative Rückkopplung NNR-Hormone Ausschüttung Zielorgan Vereinfachter Regelkreis der Hormonausschüttung (grün)und Rückkopplung (rot)

6. Hypothalamus-Hypophyse • Relevantes Hormon des Hypothalamus • CRH – Corticoliberin • Relevantes Hormon des HVL • ACTH – Corticotropin • Hauptwirkung • CRH →ACTH • ACTH →NNR: Cortisol

7. Nebenniere - Glucocorticoide • Hormone der NNR • Cortisol– ein Glucocorticoid – wird in großen Mengen (20-30 mg/d) aus Cholesterol neu gebildet. Seine Sekretion unterliegt einem ausgeprägten Tagesrhythmusmit hohen Werten in den Morgen- und deutlich niedrigeren in den Abendstunden

8. Wirkung des Cortisols • Kohlenhydratstoffwechsel– Förderung der Glucoseneubildung, Verminderung der Glucosetoleranz. • Fettstoffwechsel – Förderung des Fettabbaus (Lipolyse) • Proteinstoffwechsel – Förderung des Proteinabbaus (Katabolie) • Wasser-/Elektrolythaushalt – Förderung der Natriumretention und Kalium-Ausscheidung, Hemmung der enteralen Calciumresorption

9. Wirkung des Cortisols • Kreislauf – Förderung des Gefäß-antworts auf Catecholamine und Angiotensin II • Hämatopoese – Förderung der neutrophilen Granulozyto- und Thrombozytopoese • Magen-Darm-Trakt – Förderung der HCl- und Pepsin Produktion • ZNS – Förderung der Erregbarkeit

10. Wirkung des Cortisolsim Überschuss • Kohlenhydratstoffwechsel – Diabetogene Stoffwechsellage • Proteinstoffwechsel – Hautatrophie, Muskelschwund /schwäche, Wachstums-verzögerung (Kinder) • Fettstoffwechsel – Hyperlipoproteinämie, Fettverteilungsstörungen • Wasser- /Elektrolythaushalt – Hypervolämie, Hypokaliämie, metabolische Azidose, Hypokalziämie, Hypertonie, Ödeme

11. Wirkung des Cortisolsim Überschuss • Kreislauf – Hypertonie • Hämatopoese– Leukozytose, Eosinopenie, Lymphzytopenie, Thrombozytose, gesteigerte Infektanfälligkeit • Magen-Darm-Trakt – Ulkusneigung, Neigung zu gastrointestinalen Blutungen • ZNS – Stimmungslabilität, endokrines Psychosyndrom • Bindegewebe – vaskuläre Purpura

12. Nebenniere – Mineralocorticoide und Androgene • Der biologisch wichtigste Vertreter der Mineralcorticoide ist das Aldosteron. Es wird ca. 5-200 µg/d synthetisiert. • Schwach androgene Steroide wie DHEA, DHEA-S (20-50 mg/d), Androstendion und 11-OH Androstendion werden in großen Mengen sezerniert.

13. Nebenniere – Physiologie Mineralocorticoide • Aldosteron ist maßgeblich an der Homöostase des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens und des Kaliumhaushalts beteiligt (Na+-K+ Austausch in der Niere) • Aldosteronsekretion wird über das Renin-Angiotensin-System gesteuert. Kalium, Natrium und ACTH sind auch daran beteiligt. • Der molekulare Wirkmechanismus des Aldosterons ist nicht bekannt.

14. Hypophysenhormone - Pathophysiologie • ACTH • Klinische Symptomen einer gestörten ACTH-Sekretion: • ACTH - Hypercortisolismus (Morbus Cushing) (Mondgesicht!), bei Kindern Minderwuchs (NNR Intakt) • ACTH  - sekundäre NNR-Insuffizienz

15. Hypophysenhormone - Definitionen • Als Morbus Cushing versteht man strenghergenommen nur die Fälle, bei denen der Glucocorticoidexzeß die Folge einer gesteigerten, von einem Hypophysentumor ausgehenden ACTH-Sekretion ist. • Der Morbus Cushing wird auch als „zentraler Cushing“ bezeichnet.

16. Hypophysenhormone - Definitionen • Cushing-Syndrom • Beim Cushing-Syndrom führt ein primär von der NNR ausgehender Prozess (Tumor, noduläre Hyperplasie) oder eine Glucocorticoidtherapie zur Cushing-Symptomatik. • Die begriffliche Unterscheidung ist wegen der unterschiedlichen Therapieformen wichtig!

17. Hypophysenhormone - Definitionen • Das ektope ACTH-Syndrom ist gekennzeichnet durch einen Glucocorticoidexzeß aufgrund einer meist exzessiven, autonomen ACTH-Sekretionverschiedener Karzinome, vor allem des kleinzelligen Bronchialkarzinoms. Bei solchen Patienten befindet sich oft eine hypokaliämische Alkalose und eine extrem verstärkte Hautpigmentierung.

18. Labordiagnostik • Dexamethason-Hemmtest • DD zwischen hypophysärer und adrenaler Genese bei Hyperkortisolismus • - 0,5 mg Dexamethason (hemmt die ACTH Freisetzung) über 2 Tage alle 6 h und weitere 2 Tage 2mg Dexamethason alle 6 h • - Blutentnahmen: täglich um 8.00 Uhr Plasmakortisolkonzentation bestimmen • Hypophysärer Hyperkortisolismus: Suppression des Ausgangswertes um Mindestens 50% • Adrenaler- und EktoperHyperkortisolismus: keine Suppression

19. Labordiagnostik • Freies Cortisol im Urin • Bei grenzwertigen Ergebnissen des Dexamethason-Hemmtests soll man Cortisol im Urin bestimmen. Ein normaler Befund schließt einen ACTH- oder auch andersartig bedingten Cortisolexzeß aus. • DieBestimmungder17-OH-Corticosteroide im Urinist durch die Bestimmung von Cortisol im Urin obsolet geworden

20. Labordiagnostik • ACTH im Plasma • Die Bestimmung des ACTH im Plasma ist nur sinnvoll, wenn ein Cortisolüberschuß gesichert ist. Niedriges ACTH spricht für ein Cushing-Syndrom, mäßig erhöhtes ACTH für einen Morbus Cushing und exzessiv erhöhtes ACTH für eine ektopen ACTH-Produktion.

21. Labordiagnostik • ACTH/Cortisol-Mangel (NNR-Insuffizienz). • Stufen-Labordiagnostik: • Cortisol im Serum um 08.00 Uhr bestimmen. Bei einem Cortisol-Wert über 80 µg/l(=225 nmol/l) ist mit einer NNR-Insuffizienz nicht zu rechnen.

22. Labordiagnostik • ACTH-Test bei V.a. NNR-Insuffizienz • ACTH als i.v. Bolus führt zur unmittelbaren Steigerung der adrenalen Steroidbiosynthese durch Bindung an seine spezifischen Rezeptoren in der Nebennierenrinde. • Beim ACTH-Kurztest (Synacthen-Test) ist bei einer NNR-Insuffizienz ein deutlichen ACTH-Anstieg (> 70 µg/l)ohne Cortisolanstieg zu erwarten.

23. Weitere Differentialdiagnostik • CRH-Test (Überprüfung der ACTH-Sekretionsantwort der Adenohypophyse auf CRH sowie die Cortisolantwort auf das ausgeschüttete ACTH) • Der CRH-Test kann zur Differenzierung zwischen der hypophysären- und hypothalamischen Form einer ACTH-bedingten NNR-Insuffizienz dienen.

24. Nebenniere – Diagnostik & Therapie • Primäre NNR-Insuffizienz – Morbus Addison • Ein M. Addison liegt vor, wenn es aufgrund einer primären Destruktion von NNR-Gewebe zum Cortisol- und Aldosteronmangel kommt. • Klinisch besonders auffällig ist die Hyperpigmentierung (Haut dunkelbraun, MSH-Wirkung von stark erhöhtem ACTH). • Die Therapie ist eine lebenslange Substitution mit Gluco- und Mineralocorticoiden.

25. Nebenniere – Diagnostik & Therapie • Ein Androgenexzess, z.B. aufgrund eines angeborenen AGS, kann abhängig von seiner Schwere und vom Zeitpunkt seines Auftretens beim weiblichen Geschlecht zur Maskulinisierung, zur heterosexuellen Frühreife, zur Virilisierung, zum Hirsutismus oder auch nur zu Zyklusstörungen führen. • Bei Jungen dagegen kann es zur isosexuellen Frühreife kommen, bei Neugeborenen zur Penishypertrophie. Beim Mann bleibt der Androgenexzess meist unbemerkt.

26. Hormonkonstellationen im Plasma • Formenkreis der gestörten NNR-Funktion • Primäre Überfunktion (selten) • Conn Syndrom - Aldo PRA  PRA - Plasmarenin • Cushing-Syndrom – Cort  ACTH • Erworbenes AGS -Androgene • Feminisierendes adrenales Syndrom – Östrogene

27. Hormonkonstellationen im Plasma • Formenkreis der gestörten NNR-Funktion • Sekundäre Überfunktion – relativ häufig • Sek. Aldosteronismus (Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems)- Aldo PRA • Morbus Cushing – Cort  ACTH  • Ektopes ACTH-Syndrom – Cort  ACTH

28. Hormonkonstellationen im Plasma • Formenkreis der gestörten NNR-FunktionPrimäre Unterfunktion – (seltener) • Morbus Addison – Cort  ACTH Aldo PRA • Isolierte Hypoaldosteronismus – Aldo PRA • Angeborenes Adrenogenitalsyndrom (AGS) (Mangel der Enzyme 21-Hydroxylase mit Störung der adrenalen Synthese von Cortisol und Aldosteron) – 17OHP Androgene Cort Aldo ACTH

29. Hormonkonstellationen im Plasma • Formenkreis der gestörten NNR-Funktion • Sekundäre Unterfunktion (seltener) • Iatrogenes (Glukokortikoide -Therapie)Cushing-Syndrom oder HVL-Insuffizienz – Cort  ACTH • Pseudohyperaldosteronismus(Lakritzabusus!) - Aldo PRA

30. Nebenniere - Labordiagnostik • Labordiagnostik bei einer NNR-Störung • Hypercortisolismus – Dexamethason-Hemmtest • Cortisolmangel – ACTH-Test • Hyperaldosteronismus – Aldo in 24h-Harn • Aldosteronmangel – Aldo + PRA • AGS – 17α-OH Progesteron • Erworbenes AGS (virilisierendes NNR-Tumor) – DHEA-S + Testosteron • Bei allen Fällen – Na+ + K+ im 24h Harn

31. Nebennierenmark (NNM)

32. Nebennierenmark - Anatomie • Das NNM besteht überwiegend aus chromaffinen (= Farbstoff aufnehmende) Zellen, von denen es zwei Arten gibt – eine (80%) synthetisiert Adrenalin, die andere Noradrenalin. • Neben den chromaffinen Zellen und Blutsinus sind präganglionäre sympatische Nervenfasern das dritte wichtige Strukturelement des NNM • Die CatecholamineAdrenalin und Noradrenalin sind – wie Cortisol – „Stresshormone“.

33. Nebennierenmark - Physiologie • NNM – Catecholamine • Stimuli der Catecholamin-Freisetzung • Emotionaler und physischer Stress, physische Belastung, Hypoglykämie, Hypotonie. • Pharmakologische Stimuli – Nikotin, Histamin, Bradykinin, Angiotensin-II

34. Nebennierenmark - Physiologie • Physiologische Wirkung der Catecholamine • Peripherer Gefäßwiderstand - NA A • Systolischer Blutdruck – NA  A • Diastolischer Blutdruck – NA  A • Herzfrequenz - NA A • Herzminutenvolumen – NA  A • Lipolyse - NA  A

35. Nebennierenmark - Hormonabbau • Abbau und Ausscheidung der Catecholamine • A und NA werden durch Catechol-methyltransferase (COMT) und Monoaminoxidase (MAO) enzymatisch abgebaut. • Dabei entstehen Metanephrin (MN), Normetanephrin (NMN) und Vanillinmandelsäure (VMS) • Im Urin werden ca. 1% A, 4% NA, 20% MN+NMN und 75% VMS ausgeschieden

36. Nebennierenmark - Diagnostik • NNM-Tumor – Das Phäochromocytom • Phäochromzytome sind A- und NA-produzierende Tumoren. 90% liegen im NNM. 10% wachsen multipel, wobei dann beide NN betroffen sind. • Das Auftreten des Phäochromozytoms ist relativ häufig (0,5-0,7% aller neu diagnostizierten Hypertonien). • Klinische Symptome sind Dauerhypertonus, Hochdruckattacken, Hitzewellen

37. Nebennierenmark - Labordiagnostik • Phäochromozytom–Labordiagnostik • A, NA und VMS in 24h-Urin • Wenn alle mehrmals unauffällig sind, ist die Wahrscheinlichkeit eines Phäochromzytom < 10%. • Bei weiterem Verdacht soll der Clonidin-Test (Clonidin hemmt die Katecholaminfreisetzung)durchgeführt werden – keine Supprimierung der (erhöhten) Basalwerte deutet auf einem Phäochromozytom hin. • Hierzu sind die Plasma Catecholamine als weitere Hilfe zu bestimmen.