Download
1 / 84
E N D
Tradičně se ve farmakologii i ve farmacii věnovala vždy pozornost kombinacím léčiv, především z hlediska vývoje nových účinnějších léků při synergistickém působení složek (addice, potencování). Na druhé straně byl také brán v úvahu i možný antagonismus, jednak z hlediska inkompatibility (chemické, fyzikální, farmaceutické, terapeutické), jednak z hlediska možného antidotárního působení při léčbě otrav. Problematika vzájemného ovlivňování farmak se však dostala do širších souvislostí, a zvláště možným antagonismům, interakcím s nežádoucím, škodlivým, negativním dopadem, je věnováno stále více pozornosti. Konkrétní poznatky pro medicínu nebyly již takového objemu, že sotva lze předpokládat, že by všechny mohly dojít praktického uplatnění ve farmakoterapii.
Současné příbalové informace a SÚP (souhrn údajů o přípravku) pro HVLP (hromadně vyráběné léčivé přípravky) obsahují vedle již dříve uváděných kontraindikací z hlediska stavu nemocného organismu i odkazy na možnou interakci při současném použití více než jednoho přípravku (léčiva). Při tom se bere zejména v úvahu, zda nemocný není dlouhodobě pod vlivem farmaka (např. při diabetu apod.), či zda se ordinujícímu lékaři nenabízí předepsání dvou nebo více léčiv (přípravků), ať již s ohledem na stav nemocného, či léčiv s podobným působením k zesílení účinku terapie, přípravků, které však synergisticky nepůsobí (např. různá nevhodně volená antibiotika), takže se žádoucí účinek nedostaví, a může dojít k přímému škodlivému působení na organismus.
Že těmto odkazům v návodech je nutno věnovat potřebnou pozornost lze demonstrovat na výsledku rozboru, publikovaném u nás v 80. letech, podle kterého ve 20 interních odděleních nemocnic bylo rizikem nežádoucích interakcí ohroženo 22 % všech nemocných, a klinicky závažné potenciální interakce byly nalezeny u 12% nemocných, přestože na většinu z nich je upozorňováno přímo v seznamu farmaceutických přípravků, resp. v příbalových informacích.
V podmínkách velkovýrobní technologie živočišné výroby dostává problematika interakcí farmak význam ještě širší, než připadá kombinacím léčiv (přípravků). Moderní technologie chovů se nemohou obejít bez používání nejrůznějších biologicky aktivních látek, kterými se cíleně obohacují (medikují) krmiva. Kromě toho jsou pak v krmivu obsažena xenobiotika různého charakteru, která se v zemědělství používají k různým účelům nejen v živočišné výrobě, a dále i taková, která do krmiv přecházejí ve formě odpadů a průmyslových spadů.
Nejde tedy v krmivu jen o látky, které krmivo normálně obsahuje, a které do průmyslově vyráběných krmiv jsou přidávány (vitamíny, aminokyseliny, minerální látky aj.), nýbrž i o další biologicky aktivní látky, které se jako cizorodé dostávají do krmiv jako důsledek znečišťování životního prostředí, a konečně i typická léčiva, kterými se zabraňuje propuknutí určité infekce, invaze či neinfekčního onemocnění, resp. která slouží záměrnému ovlivňování fyziologických funkcí zvířat. Všechny tyto látky se vyskytují, resp. používají v krmivu většinou dlouhodobě. Zatím stále ještě není dostatečně v plném rozsahu prostudováno jak u zvířat takto medikovaných, resp. ovlivněných xenobiotiky, mohou změnit svoje působení podaná další léčiva.
Tato problematika je velice živá, protože v používání různých látek k vlastní medikaci jsou relativně časté změny, např. u léčiv vzhledem k možnostem vzniku rezistence původců onemocnění se obměna provádí v několikaletých intervalech. Antibiotická politika! Tím tedy i ve veterinární medicíně narůstá význam chemické anamnézy, která bude muset předcházet vedle vlastních anamnestických údajů o nemocném každému použití léku, aby bylo možno nežádoucím interakcím – pokud jsou známé – účinně předejít.
Je třeba si uvědomit, že k interakcím může docházet ve všech hlavních fázích působení farmak, tj. ve fázi: Tím pak může být ovlivněna dostupnost farmaceutická, biologická i konečný efekt. • farmaceutické, • farmakokinetické, • farmakodynamické.
Na úrovni farmaceutické fáze dochází nejčastěji k antagonismu chemickému, kdy v důsledku chemických reakcí vzniká neúčinný produkt, či fyzikálnímu, kdy dochází např. k vysrážení, neuvolnění účinné látky, zvl. v důsledku nevhodně zvolené lékové formy (resp. celé receptury, zejména pokud jde o pomocné látky) vzhledem k podmínkám, ve kterých bude farmaceutická fáze probíhat. Problematika stability léků je velice široká a závažná pro humánní medicínu i pro medicínu veterinární. Vzhledem k procesům probíhajícím v jednotlivých uvedených hlavních fázích působení farmak připadá veliká část možných interakcí, a tedy i projevů antagonismu, na farmakokinetiku. Týká se to resorpce, transportu a distribuce léčiv v organismu, vazby na bílkoviny, vzájemného ovlivňování procesů biotransformace, eliminace a exkrece.
Interakce farmakodynamického typu jsou interakce funkční. Tyto mohou být přímé, kdy vzájemně se ovlivňující látky zasahují v organismu na tomtéž místě (např. kofein a alkohol), nebo nepřímé, kdy látky s antagonistickým působením zasahují na různých místech i rozdílným mechanismem (např. strychnin a d-tubokurarin). Funkční antagonismus má často charakter antagonismu kompetitivního, kdy např. dvě látky obsazují totéž recepční místo. Přitom nemusí vždy jít o látky s jednoznačným antagonistickým působením, jakým je např. působení organofosfátů na cholinesterázu.
Antagonistický efekt může být dán i tím, že látka, která sice není schopna sama vyvolat antagonistický účinek svým působením, svými vlastnostmi, obsadí v důsledku své větší afinity receptor a znemožní tak projev vnitřní aktivity látky s aktivitou menší. Tento mechanismus se může uplatnit i při působení dvou agonistů, pokud mají odlišnou afinitu a vnitřní aktivitu; výsledek soutěžení o totéž recepční místo (tzv. kompetitivní dualismus, parciální antagonismus) se v konečném důsledku může projevit jako antagonismus, pokud látka se slabší aktivitou a větší afinitou znemožní plné uplatnění látky s aktivitou větší. Parciální antagonista ovšem nemůže prakticky nikdy potlačit účinek druhé látky, neboť ten vykazují obě látky shodně.
Nelze nezdůraznit význam vlivu způsobu aplikace farmak (jejich vstupu do organismu) na interakce kompetitivní biotransformaci, neboť tyto je třeba pokládat za funkci koncentrace, a ta je mj. podmíněna způsobem aplikace. Funkční antagonismus může mít i charakter nekompetitivní. Antagonistou je v tomto případě snižován až blokován účinek druhé látky jiným než kompetitivním mechanismem. Nejde tedy o soutěžení o tutéž strukturu recepčního místa. Zvýšení přívodu agonisty (zvýšením jeho koncentrace) proto nemůže odstranit antagonistický účinek, pokud je nekompetitivní antagonista v organismu přítomen v dostatečně účinné koncentraci.
Při studiu problematiky interakcí na úrovni farmakokinetické mají význam zejména ty biologicky aktivní látky, které ovlivňují vazebné mechanismy (vazby na bílkoviny), vyvolávají změny v působení enzymů (indukce, inhibice), a které ovlivňují exkreci (zejména renální). Vazba na bílkoviny krve nebývá zpravidla neměnná, a to ani u látek, které se váží poměrně pevně. V důsledku konkurenčního vytěsňování z vazby může podle farmakodynamických účinků konkurujících látek docházet nejrůznějším změnám jejich působení na organismus.
Na interakcích v důsledku ovlivnění enzymatického systému (aktivity enzymů) se podílejí jako stimulátor (indukce enzymů) především barbituráty, etylalkohol, chloralhydrát, fenylbutazon, meprobamat, chlorpromazin, tolbutamid, steroidní hormony, zvl. testosteron a kortizon. Jako inhibitory působí zvláště kumarinové deriváty, některá anelgetika, inhibitory monoaminooxydázy aj.
Na interakcích v důsledku zásahu do exkrece (renální) se podílejí především látky ovlivňující pH moče. Tak např. je vylučování slabých kyselin (např. kumariny, fenobarbital, fenylbutazon, kyselina salicylová, streptomycin, sulfonamidy) v kyselé moči snižováno, v zásadité zvyšováno. U slabých zásad (např. antihistaminika, amfetamin, fenazon, nikotin, chinin, teofylin) se v kyselé moči vylučování zvyšuje, v zásadité snižuje.
V ledvinách může docházet také k interakcím v důsledku kompetice při transportu epitelem tubulu. Tak např. mj. probenecid (antiuratikum) znemožňuje některým dalším látkám (např. penicilinu, některým salicylanům, sulfonamidům) normální tubulární filtraci. Probenecid totiž je aktivně vylučován z krve, hned však zase zpětně pasivně difunduje, takže vlastně neustále brání tubulární filtraci jiných látek.
Negativní ovlivnění účinnosti, resp. působení podávaného farmaka v důsledku antagonismu při interakci s negativním dopadem na prováděné ošetření je samozřejmě jevem nežádoucím. Zdaleka však nejsou v této oblasti známy všechny v úvahu přicházející eventuality, jejichž negativním důsledkům by bylo třeba čelit, např. již přislušnou úpravou příbalové informace toho kterého léku, resp. přípravku. Teoreticky, při pouhém přihlédnutí k počtu současně použitých, resp. působících farmak „n“, se dá očekávat interakcí. Tedy při dvou látkách je to jedna interakce, při pěti ale již deset možných interakcí.
Je samozřejmé, že klinicky se sotva kdy takovýto plný počet interakcí projeví, protože buď k interakcím současně působících látek vůbec nedojde, nebo proběhnou jen z určité části, např. jen 2 z 10 možných nebo nejsou zaznamenatelné. Eventuální zvětšení teoretického počtu interakcí by mohlo přijít v úvahu při interakcích farmak, a zejména pak jejich metabolitů, na několika úrovních, tedy několika rozdílnými mechanismy.
V rámci uvedených základních skupin možných interakcí lze vzhledem k významu pro veterinární medicínu podle základních mechanismů interakce podrobněji uvést zejména následující příklady: • zásah do absorpce, • zásah do transportních a vazebních mechanismů, • zásah do metabolismu, • zásah do exkrece (renální), • zásah na efektoru.
ZÁSAH DO ABSORBCE Absorpce farmak je řízena komplexem faktorů, z nichž z hlediska interakcí mají největší význam ty, které mění rozpustnost a ionizaci. 1.1 Rozpustnost Povrchové aktivní látky zvyšují rozpustnost málo rozpustných farmak; tak např. bylo zaznamenáno zvýšení toxicity digitalisu u zvířat, léčených látkami změkčujícími obsah střev. 1.2 Změny pH trávícího traktu Peniciliny jsou absorbovány na antacida, obsahující hydroxid hlinitý. Absorpce tetracyklinů je snižována bikarbonátem sodným. Souvisí to se zvýšením chelátotvorných procesů za vyšších hodnot pH.
1.3 Vzájemná vazba a tvorba chelátů Ionty Ca++, Fe++, Mg++, Al++ snižují absorpci tetracyklinů. Cholestyramin (iontoměnič) zpomaluje absorpci warfarinu. Kaolin omezuje absorpci řady farmak (např. konkurenční reakce s linkomycinem). Neomycin zasahuje do absorpce penicilinu. PAS (Acidum aminosalicylicum) snižuje absorpci rifampicinu a isoniazidu. 1.4 Ovlivnění motility střev Na tomto mechanismu spočívá např. snížení absorpce acidolabilního erytromycinu při zpomalení vyprazdňování žaludku anticholinergiky. Také absorpce paracetamolu a sulfonamidů je zpomalena za současného působení propanthelinu (cholinergikum). Projímadla snižují absorpci digoxinu a kortikosteroidů.
ZÁSAH DO TRANSPORTNÍCH A VAZEBNÍCH MECHANISMŮ Tyto interakce závisí na vzájemném narušení vazby na plasmatické proteiny. Při použití jednotlivých léčiv je brána v úvahu vazba na plasmatické bílkoviny a podíl volné, nevázané, tedy biologicky aktivní části. Znemožněním vazby jinou, vazebně silnější látkou se zvýší množství volného podílu, který pak může výrazněji v organismu působit; u látek s malou terapeutickou šíří to může snadno vést k působení toxickému. Takovýto mechanismus interakce lze přisuzovat zvýšení hypoglykemického účinku tolbutamidu za současné aplikace fenylbutazonu, sulfonamidů s protrahovaným účinkem (sulfafenazolu) – nejde však o veterinárně příliš důležitou interakci. Na stejném mechanismu spočívá zvýšení toxicity warfarinu nesteroidními protizánětlivými látkami, chloralhydrátem a trichlorfosem.
Na druhé straně však nechybí ani názory, že interakce na úrovni vazby na plasmatické bílkoviny mají jen malý klinický význam s tím, že v klinicky závažných případech jde zpravidla ještě o interakční mechanismy další.
ZÁSAH DO METABOLISMU Velký význam má metabolizační funkce jater. Mnoho farmak je lipofilních; jejich biologický poločas je z větší části dán stupněm jejich enzymaticky katalyzovaného metabolismu na produkt více hydrofilní. To je proto, že reabsorpce z renálních tubulů je větší pro lipofilní než pro hydrofilní sloučeniny a že metabolizace relativně nepolární látky k derivátu více polarizovanému usnadňuje jeho vylučování v moči.Mnoho enzymů katalyzujících tyto biotransformační pochody farmak bylo nalezeno v endoplasmatickém retikulu jaterních buněk a jsou zodpovědné i za katalyzaci oxidačních, redukčních a konjugačních reakcí při metabolismu steroidů, mastných kyselin a jejich derivátů. Katalyzační působení těchto enzymů se vztahuje na velké množství xenobiotik, která nejsou léčivy. Tato nedostatečná specifičnost působení má nesporně velký význam.
3.1 Stimulace metabolizace farmak v játrech Fenobarbital, griseofulvin, fenylbutazon a řada inhalačních celkových anestetik mohou indukovat syntézu enzymů, a takto zvýšit metabolizační aktivitu jater a jiných tkání. Je však třeba brát v úvahu veliké rozdíly mezi zvířaty, způsobené konkurenčním působením jiných, enzymy indukujících xenobiotik, která se vyskytují v životním prostředí. Tak např. chlorované uhlovodíky (pesticida) patří mezi aktivátory mikrozomální frakce jater, a mj. urychlují metabolizaci steroidních hormonů, čímž mohou narušovat funkční rovnováhu neuroendokrinního systému.
Snížený terapeutický efekt může být jedním z důsledků stimulace enzymů, spojeným i se vznikem tolerance k příslušnému, zvýšenou metabolizací postiženému léčivu, protože dochází ke zvýšení detoxikace. U takového zvířete vzniká tolerance i vůči dalším látkám, které jsou těmito enzymy metabolizovány. Např. fenobarbital tímto mechanismem snižuje terapeutický efekt chloramfenikolu, griseofulvinu, kortizolu. Podobně také fenylbutazon snižuje účinnost celkové terapie kortikosteroidy. V obecnějším pohledu pak lze shrnout, že barbituráty, fenylbutazon, griseofulvin a etanol stimulací metabolismu snižují účinnost barbiturátů, fenylbutazonu, orálních antikoagulancií a zvyšují hepatotoxicitu paracetamolu.
3.2 Inhibice metabolizace v játrech Řada farmak naopak působí inhibici aktivity katalytických enzymů. Takto zpomalují metabolizaci jiných látek, což může vést k prodloužení biologických poločasů, a tím ke zvýšení jejich terapeutické účinnosti; také však může dojít k potencování toxického působení. Prakticky se však většinou takovéto interakce neprojevují, protože v podmínkách obvyklého dávkování léčiv nenaplňují příslušná farmaka celou katalytickou kapacitu. Většinou existují ještě dostatečné funkční rezervy.
Praktický význam pro veterinární medicínu má samozřejmě ireverzibilní inaktivace chloramfenikolu řadou těchto enzymů. K tomu dochází velice rychle po parenterální aplikaci chloramfenikolu a intenzita účinku mnohých farmak je výrazně zvýšena při současné aplikaci s tímto antibiotikem. Tak např. pentobarbitalová anestezie se u psů a koček, léčených chloramfenikolem značně prodlužuje; takovýto účinek byl popsán u psů ještě i tři týdny po skončení aplikace antibiotika. Je to způsobeno pomalým vícestupňovým průběhem reaktivace enzymů. Na tomtéž mechanismu spočívá zvýšení toxicity tolbutamidu, kodeinu, aminopyrinu a kumarinových antikoagulancií. Snížená metabolizační schopnost cholekalciferolu v játrech je pokládána za možnou příčinu interakce tetracyklinu a klopidolu, která se projevuje u brojlerů nežádoucími změnami v kostech.
Na biotransormačním mechanismu spočívá i interakce kumarinových derivátů s řadou dalších látek. Ke snížení jejich antikoagulačního účinku dochází zrychlením biotransformace v interakci například s barbituráty (zvl. fenobarbital), meprobamátu, griseofulvinu, morfinu. Vitamín K je kompetitivním antagonistou. Ke zvýšení antikoagulačního efektu kumarinových derivátů zpomalením jejich biotransformace vede interakce např. s disulfiramem. Větší význam v tomto směru má však vytěsňování kumarinových derivátů z vazby na bílkoviny – jak již bylo uvedeno, např. fenylbutazonem, sulfonamidy, tolbutamidem.
ZÁSAH DO EXKRECE (RENÁLNÍ) Klinicky významné interakce tohoto typu mohou vzniknout, je-li látka vylučována močí v nezměněné formě nebo jako farmakologicky aktivní metabolit. Přestup látek z krevní plazmy do moče je řízen třemi mechanismy: glomerulární filtrací, tubulární sekrecí a zpětnou tubulární absorpcí. Na úrovni prvních dvou uvedených mechanismů nejsou registrovány veterinárně významné interakce. Známá je úloha probenecidu, bránícího exkreci penicilinu, sulfonamidů; jeho působení odstraňují salicylany. Pro ovlivnění tubulární reabsorpce je však řada příkladů. Je třeba si připomenout, že jde o pasivní difuzi a absorpce slabých zásad a kyselin je výrazně ovlivněna stavem ionizace a tím koncentrací protonů v tubulární moči.
Alkalizace moče (pokles protonové koncentrace, zvýšení pH) vede k posunu iontové rovnováhy slabých kyselin v tubulu k ionizované formě, čímž se sníží jejich prostup do krve, a takto podporuje jejich exkreci močí. Na exkreci slabých zásad má alkalizace moče opačný účinek, což tedy vede k prodloužení biologického poločasu takovýchto farmak. Okyselení moče zkracuje biologický poločas farmak, která jsou slabými zásadami a prodlužuje jej u slabých kyselin. Farmaka – slabé zásady, jejichž biologický poločas je závislý na pH moče jsou chinin, chinidin, petidin, efedrin, amfetamin. Jejich vylučování je snižováno látkami působícími alkalizaci, jako je např. bikarbonát sodný, také acetazolamid.
Farmaka – slabé kyseliny, jejichž biologický poločas je závislý na pH moče jsou sulfonamidy (sulfadiazin, sulfadimidin), fenylbutazon, salicylany, nitrofurantoin. Sulfadiazin např. je ionizován v 1 % při pH = 4, ale přes 97 % při pH = 8. Alkalizace moče při terapii sulfonamidy zvyšuje jejich exkreci a odstraňuje nebezpečí vzniku krystalurie. Proto je během sulfonamidové léčby kontraindikováno použití léčiv okyselujících moč, jako např. vitaminu C. Farmaka, ovlivňující vylučování tekutin z organismu mohou mít i další interakční působení v důsledku změn v elektrolytech v buňkách. Tak např. diuretika vyvolanou hypokalcemií potencují účinek digitalisových glykosidů a nedepolarizujících myorelaxancií; antagonizují antiarytmický účinek prokainamidu.
Farmaka, vyvolávající retenci soli a vody (např. fenylbutazon) antagonizují takto působení diuretik a antihypertenziv. V praxi popisované případy letálních intoxikací při současném použití antikokcidika monensinu a antibiotika tiamulinu lze přičítat zásahu ionoforního antibiotika monensin na extra- i intracelulární distribuci kalia. Suplementace ionty Na+, Ca++ a K+ může zabránit charakteristickému snížení příjmu vody i krmiva. Jen z hlediska exkrečního orgánu je možno na tomto místě připomenout interakce o dosud nevyjasněném mechanismu. Tak např. diuretikum furosemid potencuje nefrotoxicitu cefalosporinů (tj. antibiotik), metoxyfluran zvyšuje riziko selhání ledvin u pacientů, léčených tetracyklinem.
ZÁSAH NA EFEKTORU Interakce farmaka s efektorem může být modifikována přítomností jiného farmaka (přímý efekt) nebo účinkem jiného farmaka působícího na jiných místech (nepřímý efekt). Výsledkem může být jak potencování, tak inhibice.
5.1 Inhibitory acetylcholinesterázy Jsou to látky ve veterinární medicíně významné – anthelmintika a pesticida. Karbamáty i organofosforové sloučeniny působí antiparazitárně inhibicí tkáňové acetylcholinesterázy parazitů. Mohou také vyvolat otravy u hostitelů s typickým obrazem acetylcholinového působení, podobně jako další léčiva ze skupiny vagomimetik. Terapie otravy spočívá v trvalé atropinizaci a v použití reaktivátorů cholinesterázy. (Experimentálně bylo zjištěno, že antidotum s reaktivátorem v přípravku TMB-4 comp.-trimedoximi bromidum (INN) zvyšuje účinnost i toxicitu analgetik – anodyn.) Organofosforová insekticida, použitá volně v prostředí, mohou potencovat účinek terapeuticky podaného pilokarpinu (vagomimetikum).
5.2 Inhibitory MAO (monoaminooxidáz) Tyto jsou veterinárně málo významné, vedou k akumulaci noradrenalinu na sympatických nervových zakončeních a ke snížení rychlosti intracelulární metabolizace (destrukce) biogenních aminů (katecholaminy, dopamin, serotonin). Následná aplikace dalších sympatomimetik (v potravě se např. vyskytují v sýrech) a látek vyplavujících katecholaminy nebo zesilujících jejich účinky (alkohol, káva) vede k vyvolání adrenergní krize.
5.3 Anestetika, nervosvalové blokátory a ataraktika Velmi mnoho látek modifikuje různým způsobem účinek narkotik, myorelaxancií a psychosedativ. Aminoglykosidová antibiotika např. vyvolávají nervosvalový blok kompeticí acetylcholinu. Proto streptomycin, dihydrostreptomycin, neomycin, gentamycin a kamamycin potencují účinek myorelaxancií, která působí rovněž kompetici na nervosvalové ploténce (d-tubokurarin, pancuronium). Linkomycin a polymyxin rovněž mají účinek blokující nervosvalové spoje a je třeba opatrnosti při použití nedepolarizujících (pachykurarových) myorelaxancií u pacientů léčených těmito antibiotiky. Účinek nedepolarizujících myorelaxancií je potencován řadou celkových anestetik (éter, halotan, metoxyfluran).
Neostigmin jako inhibitor acetylcholinesterázy je obecně užíván jako antidotum nedepolarizujících myorelaxancií. Jeho použití jako antidotum je však kontraindikováno při otravách depolarizujícími, leptokurarovými myorelaxanciemi (především suxamethoniem), protože inhibicí acetylcholinesterázy se vzniklým nadbytkem nerozloženého acetylcholinu zvyšuje a prodlužuje nervosvalový blok. Suxamethonium má krátký biologický poločas neboť je rychle hydrolyzováno plasmatickou pseudocholinesterázou. Tento enzym však může být inhibován řadou farmak, která potencují jeho účinek; proto je kontraindikováno současné použití promethazinu a chlorpromazinu (psychosedativa).
Starší celková anestetika (chloroform, etylchlorid, ale i cyklopropan a trichloretylén) mají toxické působení na srdce. Také však novější halotan a metoxyfluran vyvolávají kardiovaskulární depresi (bradykardie, hypotenze). Intravenózní aplikace adrenalinu či noradrenalinu je však v tomto případě kontraindikována neboť se zvyšuje nebezpečí vzniku srdeční dysrytmie jako u dalších sympatomimetik. Účinnost halotanu je zvyšována diazepamem (ataraktikum) i lokálním anestetikem lidokainem, takže pak stačí nižší koncentrace inhalačního narkotika. Na druhé straně nelze použít pentobarbitalu ke tlumení křečí při otravě lidokainem, i když způsobované hynutí nelze jednoznačně přičítat jen snížené plicní ventilaci v důsledku útlumu dýchacího centra. Spánek, vyvolaný hexobarbitalem je zkracován polychlorovanými difenyly, vyskytujícími se v okolním prostředí.
Byla popsána interakce xylazinu (RompunR, RometarR – sedativum) a yohimbinu (sympatolytikum) a 4-aminopyrinu, která se dá prakticky využít při otravách. Sedace a analgezie vyvolávaná xylazinem, je antagonizována blokátory alfa2-adrenoceptorů včetně známého yohimbinu. Účinek 4-amidopyrinu spočívá v centrálním stimulačním účinku uvolněním acetylcholinu či dalších neuroprostředníků; předpokládá se přímý antagonismus na shodných synapsích. Atropin je klasické cholinolytikum, používané při celkových anesteziích k premedikaci. Při interakci s různými barbituráty však byla prokázána nejednotnost ovlivnění účinků barbiturátů atropinem, zřejmě v souvislosti s jejich rozdílným ovlivněním cholinergního systému v CNS. Prakticky významné je, že atropin nesnižuje prahovou dávku thiopentalu a pentobarbitalu.
Účinnost meprobamátu se zruší za interakce s karbamáty, použitými jako herbicida. Anionaktivní tenzidy (desinficiencia) pravděpodobně potencují hepatotoxicitu chlorpromazinu.
5.4 Antibiotika a jiné antimikrobní látky Antimikrobní účinek řady těchto látek je ovlivněn pH prostředí, ve kterém působí. To se projevuje zvláště při terapii močových cest závislostí na pH moče, jak již bylo uvedeno. Z hlediska antibakteriální účinnosti je třeba mít na paměti, že tato je u erytromycinu a aminoglykosidových antibiotik snižována v kyselém prostředí a zvyšována v alkalickém. Opak platí pro tetracykliny, nitrofurantoin a močová antiseptika (kyselina nalidixinová, methenamin). Sulfonamidy a jejich metabolity jsou více rozpustné v alkalické tubulární moči.
Velká část antibiotik působí pouze na mikroby ve stadiu aktivního množení (dělení), jiné i na kultury „v klidu“. Proto se obecně soudí, že tato antibiotika se nemají podávat současně. Zatímco tento názor je podložen výsledky získanými in vitro, je interakce tohoto typu in vivo diskutabilní. Jistě však nemá význam kombinovat bakteriostaticky působící antibiotikum s antibiotikem baktericidním, protože by bylo zbytečné jedním bránit v růstu, když druhé tytéž mikroby stejně ničí. Je ovšem třeba brát také v úvahu koncentraci, která výsledný efekt působení na zárodky podmiňuje. V praxi je však široce používána takováto kombinace, a to penicilinu se streptomycinem – v tomto případě však její smysl spočívá v tom, že se dosahuje rozšíření spektra antimikrobní účinnosti; nejde tedy o snahu zesílit účinnost na tytéž druhy mikrobů.
5.5 Srdcové glykosidy Srdcové glykosidy působí inhibicí enzymů regulujících transport iontů Na+ a K+ membránou buněk myokardu. To vede ke zvýšení koncentrace sodíkových iontů v těchto buňkách, takže je stimulována výměna intracelulárního sodíku za extracelulární vápník.To usnadňuje stahy myokardu a vyprazdňování srdce.
Proto se doporučuje zvažovat suplementace kalia u lidí léčených draslíkovými diuretiky (furosemid, hydrochlorothiazid) a srdcovými glykosidy. Dávkování srdcových glykosidů souběžně podávaných s uvedenými diuretiky by bylo třeba přizpůsobit; mechanismus těchto negativních interakcí je však zatím ještě předmětem studia. Experimentálně bylo prokázáno, že akutní či chronická hypokalemie nesenzibilizuje srdce vůči účinkům digitalisových infuzí. Při použití digitalisu je třeba počítat i s možnou interakcí s glykosidy mořské cibule v deratizačních nástrahách, vedoucí k zesílení účinku.
5.6 Očkovací látky Zvláštní, velice významnou skupinou interakcí, jejichž nepříznivý výsledek může být dalekosáhlý, jsou interakce farmak s očkovacími látkami. V písemnictví se traduje, že interakce kortikosteroidů s vakcínami (obecně) snižuje podíl účinné ochrany a zvyšuje riziko generalizované infekce. Je třeba litovat, že na tomto úseku, zvlášť pokud se týká veterinární medicíny, kdy se při realizaci různých ozdravovacích preventivních programů prolíná profylaxe a metafylaxe chemickými léčivy (a antibiotiky) s používáním imunopreparátů (očkovacích látek), nejsou k dispozici konkrétní experimentálně podložené údaje, ani není publikována kazuistika. Obecně se počítá s možnou interakcí biopreparátů a antibiotik, proto se doporučuje dodržet mezi aplikacemi těchto farmak interval 12 – 14 dní.
Z uvedeného přehledu problematiky interakcí farmak je zřejmé, že řada z nich může mít a má praktický význam i ve veterinární medicíně. Přehled různých mechanismů interakcí má samozřejmě obecnou platnost, vyplývá z něho však také, že vlastní zařazování jednotlivých interakcí konkrétních farmak není jednoznačné, a že řada mechanismů je úzce závislá na samotném živočišném organismu (druhově i individuálně). Proto není vhodné bez ověření přebírat pro veterinární praxi různá opatření z humánní medicíny; ne vždy totiž musí jít o interakce významné i pro oblast veterinární medicíny.
Účinným postupem, jak se vyvarovat nežádoucích interakcí v praxi, je vyvarovat se současnému používání několika léčiv. Vždyť polypragmazie byla a je výrazem terapeutických rozpaků. To však nijak neomezuje používání osvědčených, prověřených, účelných lékových kombinací při realizaci komplexní prevence a terapie ve veterinární medicíně.
INTERAKCE DLE FARMAKOLOGICKÝCH A INDIKAČNÍCH SKUPIN A) FARMACEUTIKA
ANTIBIOTIKA • Skupina chloramfenikolu CHRONICIN COMPOSITUM a.u.v. gtt oto 1x10 ml IT: I při lokálním užití přípravku Chronicin Compositum ušní kapky ad us.vet. je nutno mít na paměti, že chloramfenikol je mj. inkompatibilní s dalšími antibiotiky i s hydrokortisonem. • Skupina betalaktamová ALBIPEN LA a.u.v. inj. 200 ml IT: Mohou se vyvinout rezistentní kmeny bakterií, které jsou zkříženě rezistentní k dalším beta-laktamovým antibiotikům. Vyskytuje se antagonismus mezi tímto přípravkem a bakteriostatickými antibiotiky.
