Etat de mal épileptique Pharmacologie des antiépileptiques

1. Etat de mal épileptiquePharmacologie des antiépileptiques Dr Michel Mallaret Centre Régional de pharmacovigilance

2. Etat de mal convulsif(généralisé tonico-clonique) • Urgence vitale (25.000 cas/an en France; ½ convulsions) • « Contrôle » des crises : urgence (<30 minutes) • Détecter les sevrages (d’AE chez l’épileptique) • Doses suffisantes, voie veineuse (PK) • TT action rapide, courte (pour réveil II) • Si échec, A.G. • Diagnostic étiologique et TT de la cause • TT des complications

3. Bases du traitement • Atteindre rapidement [AE] cérébrales adéquates • Spectre activité, • intervalle ttt, rapidité, durée d’action • Cinétique • Interaction • Éventuel relais oral • Voie veineuse (rectale dans certains cas)

4. Relation entre la libération de neuromédiateurs, les récepteurs et l’existence d’un potentiel d’action

5. Relation activité électrique/conductance ionique • Le potentiel d’action est lié à la conductance de différents ions (Na, K, Ca,..)

6. Neuromédiateurs Inhibiteur : GABA Excitateur : glutamate Modulateurs : sérotonine, noradrénaline,dopamine,...

7. Synapse à glutamate • Un excès de glutamate (état de mal durable) induit une neurotoxicité aiguë avec séquelle • neurotoxicité : facteur de pharmacorésistance

8. Mécanismes d’action des antiépileptiques • Système GABA • Canal Sodique • Canal Calcique • Protéines des vésicules synaptiques (SV) • (Correction des troubles métaboliques : Na, Mg,…)

9. Système Gaba-ergique • Récepteurs largement présents dans cerveau • Pénétration du Chlore intra-neuronale (canal) • Diminution de l’excitabilité cellulaire • GABA(acide gamma amino butyrique) métabolisé par la GABA-transaminase • GABA ne traverse pas la BHE

10. Récepteur GABA • Agoniste du récepteur au GABA (gabapentine ?) • Augmentation de libération de GABA (gabapentine) • Modulation de sensibilité du récepteur au GABA (diminution de l’excitabilité cellulaire) - BDZ, Barbituriques modulent la sensibilité du récepteur au GABA • Augmentation [GABA] intracellulaire inhibition Gaba-transaminase :Valproate, vigabatrin

11. Tolérance pharmacodynamique («échappement» thérapeutique): le récepteur est séquestré puis internalisé • Diminution de l’effet (pas toujours corrélé à internalisation) • Grande variabilité selon agonistes

12. Tolérance pharmacodynamique («échappement» thérapeutique): Existe avec BDZ et barbituriques • Diminution de l’effet (moindre intérêt au long cours) • Tolérance croisée (BDZ, barbituriques, alcool) • Dépendance physique (lorazépam : épilepsie sevrage) • Dépendance croisée

13. Canal Sodique • Canal Sodique «permet» à la cellule de récupérer une activité normale (excitabilité) après inactivation • Il permet la décharge neuronale lors d’une stimulation à haute fréquence

14. Canal Sodique • Inactivation du canal sodique (reste ouvert) inhibe cette possibilité de décharge lors d’une stimulation à haute fréquence

15. Inhibiteurs du canal Sodique • Phénytoïne, fosphénytoïne • Carbamazépine • Lamotrigine • Valproate

16. Inhibiteurs du canal calcique Le canal calcique «participe» à l’activité rythmique thalamique des pointes-ondes • Valproate • Diméthadione • éthosuximide

17. Protéines des vésicules synaptiques (SV) • Modulation des protéines vésiculaires synaptiques (SV2) (Schivelt et al, 1996) • protéines fonctionnelles favorisent neurotransmission

18. Protéines des vésicules synaptiques (SV2A) • Modulation des protéines vésiculaires synaptiques (SV2) • Lévétiracétam interfère avec cette protéine : - blocage libération neuromédiateurs ? - Diminution des potentiels synaptiques tardifs (Yang, 2007)

19. Eviter • Pas de voie intra-musculaire (PK inadaptée à l’urgence) • Pas de relais BDZ au pousse seringue ni en perfusion • Risque de précipitation Diazépam – autres substances si mélange • Attention aux relais

20. Urgence thérapeutique (1) • Diagnostic (Sevrage ? Quels médicaments déjà administrés) • Débit cérébral augmente (besoin O2 et glucose) • Voie veineuse (perf. + G30 : 50 ml + B1)+monitorage

21. Urgence thérapeutique (2) • Diazépam* 10 mg ou Clonazépam 1 mg (IV : 3 min.) • Si échec après 5 min, réadministration même dose • Surveillance respiratoire (sujet âgé,I resp.chronique) • Peu de différences entre BDZ • Risque de dépression respiratoire • * augmente affinité du GABA pour se propres récepteurs

22. Urgence thérapeutique (3)Si échec BDZ (T 15 minutes) • Fosphénytoïne (ampoule de 75 mg)Prodilantin® • Pro-drogue • 1,5 mg fosphénytoïne = 1 mg phénytoïne • Temps ½ biotransformation en 15 minutes FP • Seringue électrique • Ne pas dépasser 187,5 mg/min fosphénytoïne • Ne pas dépasser 150 mg/min équivalent phénytoïne • (Dilantin® ne pas dépasser : 50 mg/min)

23. Urgence thérapeutique (3)Si échec BDZ (T 15 minutes) Fosphénytoïne • Cinétique non linéaire (risque de surdosage) • Marge thérapeutique étroite • Surveillance cardiaque, PA (/ 5 min) • C.I. : Age > 70 ans, cardiopathie ischémique sévère, bradycardie, bloc sino-auriculaire, BAV 2ème, 3ème degré • Peu d’effet dépresseur central ou respiratoire • Hypersensibilité cutanée, hépatique • Attention à apport de phosphate en cas d’Insuffisance rénale

24. Urgence thérapeutique (3)Si échec BDZ (T 15 minutes) Fosphénytoïne : Attention aux interactions ! • Inducteur enzymatique (acénocoumarol, furosémide, corticoïdes) • Augmente phénytoïne (CytP450, prot plasmat.) : azolés, oméprazole, alcool (prise aiguë),.. • Diminue phénytoïne : carbamazépine, alcool chronique,.. Seringue électrique

25. Urgence thérapeutique (4)Si échec Fosphénytoïne (T 30 minutes) • Phénobarbital : 20 mg/kg (seringue électrique) (max : 20 mg/kg). Ou • Thiopental : bolus 5 mg/kg (max : 150 mg/min.) suivi biologique possible • Suivi clinique et adaptation avec EEG (burst suppression)

26. Urgence thérapeutique (5) Formes réfractaires • Thiopental Dans l’avenir : Evaluation de l’intérêt d’autres spécialités n’ayant pas l’indication actuellement : • Propofol • Levétiracétam • (Clométhiazole, lidocaïne)