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1. Mediadores en la sepsis Prof. Agr. Dr. Walter Olivera
CTI Universitario
Hospital de Clnicas
3. Definicin clnica de sepsis Es el SRIS (sndrome de respuesta inflamatoria sistmica) de causa infecciosa.
Conferencia de Consenso en la definicin de Sepsis 1991 de las ACCP y SCCM.
4. Definicin de SRIS: con 2 o mas de las siguientes condiciones Temperatura rectal mayor a 38 o menor a 36.
Frecuencia cardaca mayor a 90cpm.
Frecuencia respiratoria mayor a 20 cpm.
Leucocitosis mayor a 12000 o menor a 4000 o mas de 10% de formas inmaduras.
5. Diferentes causas del SRIS (inespecfico) Infecciosas. 30%.
Politraumatizados. 30%.
Pancreatitis aguda. 24%.
Quemados. 33%.
6. Sistemas defensivos del organismo Barrera cutneo-mucosa.
Respuesta inflamatoria inespecfica.
Respuesta antgeno-especfica.
7. Inflamacin: alteraciones fisiopatolgicas Vasodilatacin.
Aumento de la permeabilidad capilar.
Adhesin y activacin celular.
Activacin de la coagulacin.
8. Inflamacin: manifestaciones clnicas locales Tumor.
Rubor.
Dolor.
Calor.
9. Mediadores en la sepsis Definicin Conjunto de sustancias endgenas cuya secrecin se inicia a punto de partida del estmulo de una infeccin bacteriana que tienen como objetivo erradicar la infeccin y reparar el dao.
10. Categoras de mediadores Citoquinas.
Reactantes de fase aguda (Prot C, Transferrina, Peptido Amiloide)
Derivados de las cascadas biolgicas involucradas en el proceso de defensa y reparacin: coagulacin, complemento, derivados del cido araquidnico.
11. Citoquinas Mensajeros fisiologicos de la respuesta inflamatoria.
Pequeas molculas proteicas o glucoproteicas.
Transmiten informacin entre clulas.
Tienen receptores celulares de superficie.
En polimorfonucleares, mocitos/macrfagos y celulas endoteliales.
12. Citoquinas. Se segregan en forma esteriotipada.
Como consecuencia de estmulos externos.
La causa mas potente es la infeccin.
Ejercen su accin en efectores celulares.
Con una accin local parcrina.
Asociado a una accin a distancia autcrina.
Estimulando la secrecin de otras citoquinas, oxido ntrico o cascadas de cido araquidnico, coagulacin, complemento y liberacin de radicales libres.
13. Citoquinas
Ms de 30 pequeas protenas endgenas de estructura y peso molecular diferentes.
Con actividad farmacolgica a concentraciones fentomolares.
Excepto pocas constitutivas casi todas se sintetizan por estmulos exgenos
Por medio de receptores de superficie celular ejercen su accin autcrina y parcrina
14. Clasificacin de citoquinas Inflamatorias.
Antiinflamatorias.
De respuesta rpida (TNF-?, IL1?)
De respuesta diferida (IL-8, HMGB-1, MIF)
16. Funcionamiento de los mediadores de inflamacin (fases del SRIS de R. Bone) Estadio 1 respuesta local proceso inflamatorio respuesta a la agresin.
Estadio 2 respuesta local y sistmica reparadora (postoperatorio no complicado).
Estadio 3 respuesta local inflamatoria evadida (SRIS) descontrolada.
Estadio 4 respuesta antinflamatoria compensatoria (SRAC)
17. Funcionamiento real del sistema de mediadores No es tan esquemtico o lineal como propone Bone sino que es mas catico y variable.
Depende de factores genticos que condicionan la eficiencia de la respuesta.
Enfermedades subyacentes como cirrosis, cncer y diabetes.
Caractersticas personales como la edad, el sexo y el estado nutricional.
19. Respuesta inmunitaria inespecfica Receptores celulares de membrana CD14-Toll-Like 4 con el cofactor MD2 reconocen LPS o endotoxinas de G negativos y peptidoglicanos o exotoxinas de G positivos.
Provocan aumento de mediadores intracelulares activadores como el pptido (myelod differentiation protein) MyD88 y el factor de transcripcin nuclear de las genes que codifican las citoquinas y otros mediadores NF-k?.
20. Mecanismo intracelular de la secrecin de citoquinas
21. Caracterstica temporal en la secrecin de las citoquinas
22. Utilidad de los mediadores en el diagnstico de la sepsis Niveles circulantes de TNF-?.
Niveles de anticuerpos anti TNF.
Niveles circulantes de IL-6 (1000pg/ml).
Niveles de Prot-C reactiva.
Procalcitonina 1.5 ng/ml (S100%-E72%).
Niveles circulantes de endotoxina para trat.
Aumento de IL-8 sepsis Gram negativos.
23. Condiciones ideales del mediador diagnstico de sepsis Reduce los tiempos para el diagnstico.
Diferencia causas infecciosas de las no infecciosas.
Permite diferenciar una condicin de infeccin bacteriana de una viral.
Debe servir como soporte que apoye la eficacia del tratamiento instaurado.
Reinhart K Crit Care Med. 22;2006:503-519.
24. Procalcitonina caractersticas funcionales Segregada clulas C del tumor medular de tiroides
Con una vida media corta de 6 horas.
Aumenta en las situaciones de stress.
Expresada por monocitos mecano-estimulados.
Segregada en adipocitos en sepsis.
En respuesta al estimulo del TNF.
Tiene una funcin proinflamatoria.
Utilizada en el diagnstico de infeccin.
Propuesta como pronstico y gua teraputica.
25. Secuencia temporal de la secrecin de PCT La endotoxina circulante estimula la liberacin de TNF por los monocitos.
El TNF luego estimula la secrecin de PCT por clulas las celulas parenquimatosas (adipocitos).
El TNF y otras citoquinas precoces desaparecen en las primeras 24 horas.
La PCT se mantiene en valores elevados durante 24 horas luego que TNF e IL1 desaparecieron.
La prolongacin de la ventana til de deteccin en la circulacin permite usarla como diagnstico.
26. Utilidad de la PCT en el diagnstico de sepsis La sepsis aumenta los niveles de PCT como consecuencia del estmulo del TNF.
La PCT es mas fcil de captar que las otras citoquinas que son mas fugaces.
Incluso se eleva antes que otros indicadores de infeccin como leucocitosis o leucopenia
Permite confirmar el diagnstico de sepsis antes de tener el resultado del hemocultivo.
Incluso permite hacer diagnstico en aquellos casos de hemocultivos negativos.
27. Utilidad del diagnstico de sepsis con PCT : metanlisis La interseccin de la curva ROC para el diagnstico de sepsis con la lnea diagonal de igualdad de sensibilidad- especificidad muestra que PCT es 0.78 y PCR es 0.71 con un p=0.02.
La PCT es superior que la PCR en el diagnstico de sepsis y debera ser incluida en las guas diagnsticas de sepsis.
Uzzan B, et al Procalcitonina como un test diagnstico para sepsis en adultos criticamente enfermos y luego de ciruga o trauma: una revisin sistemtica y metanlisis. Crit Car Med 2006 may 17,1996-2003.
30. Correlacin scores DOM- PCT
31. Niveles de PCT segn mortalidad
32. Prediccin de mortalidad en esta muestra- Montevideo.
33. Procalcitonina en by-pass coronario
34. Respuesta temporal de PCT y CRP en trauma infectados
35. Paradoja de la medicina intensiva Los pacientes obesos y con sobrepeso se mueren menos en la unidad.
Se plantea que tienen un reserva nutricional que les permite afrontar el stress.
La hipercolesterolemia es protectora de la muerte en la unidad.
La hipercolesterolemia se asocia con una menor secrecin de citoquinas.
36. Relacin entre colesterol y citoquinas
37. Relacin entre colesterol y citoquinas
38. Relacin entre colesterol y citoquinas
39. Relacin entre colesterol y citoquinas La hipocolesterolemia se relaciona con mayor mortalidad en la UCI.
La IL10 aumentada se relaciona con mayor mortalidad.
Las citoquinas elevadas se relacionan con mayor falla multiorgnica.
Bonville D, et al. The relationship of hypocholesterolemia to cytokine concentration and mortality in critically ill patients with SIRS. Surg Infect. 5(1):39-49;2004.
41. Aplicaciones teraputicas de los mediadores inflamatorios Docotregin alfa que es la Proteina C activada recombinante que revierte la hipercoagulabilidad de la sepsis grave y el shock sptico.
Hidrocortisona en la insuficiencia suprarenal relativa de la sepsis severa y el shock sptico (discutido).
Todos los otros ensayos han demostrado ser inefectivos.
42. Perspectivas futuras de los mediadores Identificar la predisposicin gentica a respuestas inadecuadas.
Realizar el diagnstico precoz de los cuadros spticos.
Desarrollo de recursos farmacolgicos y no farmacolgicos en la modulacin de la respuesta inflamatoria.
