40. SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

1. 40. SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ příklady onemocnění autoprotilátky

2. AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ REAKTIVITA • rozvíjí se po prolomení autotolerance • způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat neškodné antigeny vlastního těla od škodlivých • dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání • onemocnění postihují převážně ženy, ale mohou se projevit i u dětí • faktory podílející se na prolomení autotolerace: - vnitřní (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptosu, polymorfizmy genů kódujících TCR a H řetězce imunoglobulinů, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd.) - vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd.)

3. PROLOMENÍ AUTOTOLERANCE • infekce a trauma: - destrukce tkání vede k uvolnění autoantigenů, vůči kterým nebyla vytvořena centrální tolerance (sekvestrované antigeny) - tvorba autoprotilátek na základě podobnosti mikrobiálních antigenů s autoantigeny (molekulární mimikry) - vyvolání polyklonální aktivace velkého počtu T lymfocytů i B lymfocytů mikrobiálními superantigeny s tvorbou autoprotilátek - polyklonální aktivace B lymfocytů: - vyvolána na T lymfocytech - nezávislými antigeny = lipopolysacharidy (polyklonální mitogen B lymfocytů) nespecifická stimulace B lymfocytů a produkce protilátek (většinou třídy IgM) - reakce polysacharidů a polymerních peptidů s velkým množstvím BCR, vznikající signály stačí k vyvolání buněčného dělení a diferenciace B lymfocytů na plazmatické buňky bez pomoci Th lymfocytů

4. KALEIDOSKOP AUTOIMUNITY • celková porucha mechanizmů tolerance: - manifestace různých AI chorob u jednoho pacienta během vývoje jeho nemocnění (org. specif. i syst.) • incidence AI onemocnění v populaci: 5-7% • etiologie není zcela objasněna • obtížná vyléčitelnost - imunosuprese • závažný medicínský problém • frekvence výskytu autoprotilátek se s věkem zvyšuje (samotná přítomnost autoprotilátek neznamená AI onemocnění)

5. TYPY AUTOIMUNITNÍCH REAKCÍ • Humorální typ autoimunitní odpovědi - II. a III. typ imunopatologické reakce- je typický přítomností autoprotilátek ve vysoký titru, s vysokou afinitou k antigenu, většinou ve třídě IgG, dochází k tvorbě IK - autoprotilátky jsou namířeny proti různým orgánově nespecifickým či orgánově specifickým antigenům: proti intracelulárním proteinům a nukleovým kyselinám, cytoplazmatickým makromolekulárním komplexům, které se účastní syntézy bílkovin (či nukleových kyselin) a genové exprese a regulace • Buněčný typ autoimunitní odpovědi - IV.typ imunopatologické reakce - zahrnuje granulomatózní zánět, cytotoxické reakce, cytokinovou Th1 odpověď

6. IMUNOPATOLOGICKÉ REAKCE • II typ imunopatologické reakce – Gravesova-Basedowova choroba, Perniciózní anemie, Myastenia gravis, Goodpasture‘s syndrom, Pemphigus vulgaris, Autoimunitní hemolytická anemie, trombocytopenická purpura • III typ imunopatologické reakce - Systémový lupus erythematosus, Polyarteritis nodosa, Poststreptokoková glomerulonefritida • IV typ imunopatologické reakce - Diabetes mellitus (insulin-dependent), Revmatoidní artritida, Roztroušená skleróza, Ulcerózní kolitida, Crohnova choroba

7. AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • systémová: (III. typ IP reakce) - postiženo více orgánů a tkání • orgánově lokalizovaná - postihující převážně určitý orgán provázené postižením dalších orgánů • orgánově specifická: (II. a IV. typ IP reakce) - postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a funkčně propojených orgánů

8. KLINICKÉ PŘÍZNAKY AUTOIMUNITNÍCH CHOROB • celkové, nespecifické: - únava, malátnost, bolesti svalů,bolesti kloubů, zvětšení lymfatické tkáně (uzlinový sy), subfebrilie až febrility, neprospívání/váhový úbytek • postižení jednotlivých orgánů - štítná žláza: hypo/hyperfunkce (AI thyreoiditidy) - kůže: ekzémy (dermatomyositis, SLE),kopřivka (vaskulitidy),purpura (vaskulitidy, trombocytopenie), erytema nodosum (vaskulitidy)

9. PŘÍZNAKY Z POSTIŽENÍ ORGÁNŮ • ORL: zduření slinných žlaz (Sjögrenův syndrom), porucha polykání (syst. sklerodermie, dermatomyositis), granulace sliznice (Wegenerova g granulomatosa) • oční: otoky víček, lividní zbarvení (dermatomyositis), uveitidy (JCA), dvojité vidění (myasthenia gravis) • plicní: poruchy funkce- restrikční-(vaskulitidy), kašel, hemoptýza (sarkoidosa) • ledvinné: hematurie, proteinurie (SLE, vaskulitidy), nefrotický syndrom (RPGN, GN), renální selhání • kloubní: artritidy (JCA, RA, SLE, vaskulitidy)

10. PŘÍZNAKY Z POSTIŽENÍ ORGÁNŮ • GIT: průjmy, bolesti břicha (Crohnova choroba, ulcerozní kolitis,celiakie), krvácení (Henoch-Schönleinova purpura) • jaterní: hepatosplenomegalie (systémové choroby,syst. JCA, SLE), porucha funkce jater (autoim.hepatitidy) • cévní: Raynaudův fenomen (vaskulitidy, sklerodermie, SLE), kožní nekrózy,purpura (smíšené onem. poj.) • kardiální: perikarditis (systémové choroby, SLE,smíšené onemocnění pojiva), myokarditis (dermatomyositidy) • periferní NS: parézy, polyneuropatie (vaskulitidy) • centrální NS: epilepsie (vaskulitidy, SLE), psychotické příznaky

11. Vyšetřované autoprotilátky • Orgánově nespecifické autoprotilátky: • RF – revmatoidní faktor (protilátky proti Fc částem Igg)- • revmatoidní artritida • APA – antifosfolipidové protilátky- antifosfolipidový syndrom • ANCA – protilátky proti cytoplazmě neutrofilů- vaskulitidy, • ulcerózní kolitida • Antinukleární protilátky (protilátky proti jaderným Agg): • ANA (=ANF) – antinukleární faktor, SLE, Sjögrenův syndrom, systémová skleróza, dermatopolymositida, MCTD, sklerodermie • ENA – protilátky proti extrahovatelným nukleárnímAgg., SLE, Sjögrenův syndrom, systémová skleróza sklerodermie, dermatopolymositida, MCTD • dsDNA – protilátky proti dvoušroubovici DNA, SLE

12. Vyšetřované autoprotilátky B. Orgánově nespecifické autoAbb. u skupin chorob postihujících určitý orgán: Abb. proti Agg tlustého střeva a pankreatu (kolitida) Abb. proti kvasince Sacchromyces (Crohn) Abb. proti endomyziu, gliadinu a transglutamináze (celiakie) AMA - antimitochondriální protilátky (primární biliární cirhóza) LKM - protilátky proti antigenům jater a ledvin (AI hepatitidy) BMG - Abb proti bazální membráně alveolů a glomerulů(pulmorenální Goodpastureův sy, rychle progredující GN) C. Orgánově specifické autoprotilátky: proti mikrosomům štítné žl. a tyreoglobulinu (Haschimotovatyreoiditis) proti TSH receptorům (Gravesova - Basedova choroba) proti strukturám ovarií (sy předčasné ovariální dysfunkce) protiβ buňkám pankreratu, GAD (DM I.typu)

13. SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • Systémový lupus erythematodes • Revmatoidní artritida • Sjögrenův syndrom • Dermatopolymyozitida • Systémová sklerodermie • Smíšená choroba pojiva • Antifosfolipidový syndrom • Vaskulitidy • Sarkoidóza

14. SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES • Chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kterýkoliv orgán nebo systém, probíhá v remisích a atakách, postihuje převážně ženy středního věku • autoprotilátky reagují se složkami jaderného aparátu buněk, narušují buněčné funkce, imunokomplexy obsahující dsDNA se ukládají v tkáních • laboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP, cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anemie), snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie, kroglobuliny

15. AUTOPROTILÁTKY • Autoprotiátky: ANA, dsDNA, ENA (SS-A/Ro, SS-A/La), Sm, proti histonům, fosfolipidům

16. KLINICKÉ PROJEVY SLE • artritida, myozitida, serozitidy (pleuritida, perikarditida, peritonitida) • kožní postižení (akutní, subakutní, chronická forma) • postižení lymfatických uzlin a sleziny • hematologické postižení (anémie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie, poruchy srážlivosti) • plicní postižení, srdečně-cévní postižení (myokarditida, endokarditida)

17. KLINICKÉ PROJEVY SLE • gastrointestinální postižení (vaskulitida mezenteria, enteritida, pancreatitida, hepatitida) • lupusová nefritida, sterilita, aborty • postižení CNS ( primární -vyvolané poškozením cév a mozkové tkáně imunokomplexy, protilátkami, cytokiny, sekundární - infekce, CMP, hypertenzní encefalopatie, lékové poškození, reaktivní deprese, organický mozkový psychosyndrom)

18. REVMATOIDNÍ ARTRITIDA • systémové chronické zánětlivé onemocnění iniciované a udržované autoimunitními mechanizmy, postižení kloubních synoviálních membrán • příznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů, otoky, deformace-průběh v atakách • mimokloubní postižení – vaskulitis, perikarditis, uveitis, podkožní uzlíky, plicní fibróza, pleuritida, alveolitida, lymfadenopatie, Sjögrenův syndrom, myozitida

19. DIAGNOSTIKA RA • laboratorní nález: zvýšení CRP i FW, hypergamaglobulinémie • autoprotilátky proti Fc fragmentu imunoglobulinů = revmatoidní faktor (RF), a-CCP, ANA • rtg (ZP snímek rukou, zápěstí, nohou) – periartikulární poróza marginální eroze • Rtg: symmetrical destruction, proximal joints, erosion of carpal bones, distal radioulnar joints

20. BAREVNÉ RTG Žlutá barva- otok měkkých tkání a deformace kostí

21. SJÖGRENŮV SYNDROM • chronické zánětlivé onemocnění charakteristické postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, gastrointestinálního, respiračního, urogenitálního systému a kůže) • primární - projevy: xerostomie, xeroftalmie, atrofická glositida, zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu, atrofická gastritida • Neerozivní polyartritida, pancreatitida, intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa, nefrogenní diabetes insipidus, postižení centrální i periferního NS, myalgie, Raynaudův fenomén, purpura, recid. kolpitidy

22. SJÖGRENŮV SYNDROM • celkové příznaky (únava, slabost, subfebrilie) • sekundární - asociován s jinými autoimunitními chorobami (SLE, RA, sklerodermie, polymyozitida, prim. biliární cirhosa, autoimunitní thyreoiditida)

23. AUTOPROTILÁTKY • autoprotilátky proti ENA = extrahovatelným nukleárním antigenům (SS-A, SS-B),ANA- zrnitý typ, RF, vyšší CIK, zvýšení amyláz

24. Antifosfolipidový syndrom • autoimunitní onemocnění charakterizované recidivujícími žilními nebo arteriálními trombózami, spojené s přítomností antifosfolipidových protilátek • Autoprotilátky - vazba na povrchové fosfolipidy buněk - inhibice produkce prostacyklinu, zesilení tvorby tromboxanu, von Willebrandova faktoru a tkáňového faktoru, aktivace trombocytů - jejich agregace, destrukce s následnou trombocytopenií • projevy:tepenná trombóza(okluze intrakraniálního řečiště- CMP; tepen v oční sítnici, myokardu, nadledvinách, periferních tepenách končetin) • neplodnost, opakované potrácení

25. Laboratorní vyšetření • prodloužený APTT , lupus antikoagulans,trombocytopenie (nutno vyloučit trombofilii) • zvýšení C3, C4 • ANA, anti-dsDNA, ENA • protilátky antifosfolipidové APA v IgG a IgM, antikardiolipinové ACLA (nespecifické) • a-ß2-glykoprotein I (patogenetické)

26. Vaskulitidy • zánětlivá onemocnění krevního řečiště vedoucí k trombózám či tvorbě aneuryzmat • poškození způsobené ukládáním abnormálních imunokomplexů v cévní stěně • podíl buňkami zprostředkované imunitní reaktivity převážně u forem spojených s tvorbou granulomů (Wegenerova granulomatóza, Churg-Strauss syndrom) • patofyziologický podíl autoprotilátek ANCAna aktivaci neutrofilních granulocytů • histologicky nález proliferace intimální vrstvy, známky trombózy a fibrinoidní nekrózy, v lézích neutrofilní a eozinofilní granulocyty, lymfocyty a plazmatické buňky • hlavní klinickou manifestací jsou známky ischémie

27. Vaskulitidy • p- ANCA (myeloperoxidáza) pozitivní (Polyarteritis nodosa, Churg- Strauss, Mikroskopická polyarteritis nodosa, Good-Pasture syndrom, Kawasakiho syndrom) • c- ANCA (serin. proteináza) pozitivní (Wegenerova granulomatóza, Churg- Strauss syndrom)

28. Vaskulitidy cév malého kalibru • Mikroskopická polyarteritis nodosa • agresivní zánětlivé postižení malých cév • projevy: • prodromy- febrilie, únava, myalgie, artralgie • následně rozvoj glomerulonefritidy s renální hypertenzí, při rozvoji hemoptýzy (podobnost se syndromem Goodpasture's) až 75% úmrtnost • extrarenální projevy: mononeuritis multiplex, kožní vaskulitida, episkleritida,postižení koronárních artérií

29. Laboratorní vyšetření • vysoká FW, CRP, leukocytóza, normochromní anémie • elevace kreatininu, proteinurie, mikroskopická hematurie • Imunologické vyšetření:pANCA 75%, občas cANCA • Pomocná vyšetření:renální biopsie- histologický nález nekrotizující glomerulonefritidy bez nálezu granulomů (odlišení od Wegenerovy granulomatózy) • angiografie mesenterických arterií- neprokáže mikroaneuryzmata (odlišení od PAN)

30. Vaskulitidy cév středního kalibru • Wegenerova granulomatóza • zánětlivé nekrotizující postižení cév především respiračního traktu a ledvin s tendencí k tvorbě granulomů • autoprotilátky proti proteináze 3 (Pr3-enzym neutrofilních granulocytů cANCA) pronikají do buněk a svou vazbou zesilují některé funkce neutrofilů: chemotaxi, adhezi k endotelu, produkci oxidů dusíku, dochází k zánětlivé interakci mezi neutrofily a buňkami endotelu • formy:systémová forma (postižení horních cest dýchacích i nekrotizující glomerulonefritida) limitovaná forma (postižení horních cest dýchacích bez rozvoje renálního postižení)

31. Projevy • projevy počáteční: • celkové příznaky (únava, hubnutí, febrilie) • chronická rýma, chronické sinusitidy, kašel • artralgie, erozivní artritidy • recidivující otitidy a mastoiditidy • projevy rozvinutého onemocnění: • chronický zánět dýchacích cest, ulcerace sliznic, perforace nosního septa, epistaxe, subglotická stenóza • infiltráty plic, hemoptýza • segmentální nekrotizující glomerulonefritida • postižení orgánů: ORL (90%), plíce (90%), ledviny (80%), kůže- leukocytoklastická vaskulitida (50%), periferní neuropatie, transverzální myelitida, episkleritis, uveitis, GIT -granulomatozní střevní postižení ( 50%), srdce- endokarditis (10%)

32. Laboratorní vyšetření • vysoké CRP, vysoká FW • normocytární normochromní anémie, leukocytóza, trombocytóza • imunoglobuliny většinou v normě, může být hyper IgG, IgA, zvýšení CIK • mikroskopická glomerulární erytrocyturie s malou nebo střední proteinurií (na začátku choroby) • Imunologické vyšetření: 95% ANCA pozitivní, z toho cANCA (85%), p-ANCA (10%) • AEA, RF IgM (50%)

33. Pomocná vyšetření • Pomocná vyšetření: rtg plic, HRCT, MR PND • biopsie - renální s průkazem nekrotické glomerulonefritidy • biopsie - sinusů, plic s průkazem infiltrace arterií makrofágy, T lymfocyty (CD4+), obrovskými mnohojadernými buňkami a eozinofilními granulocyty s tvorbou nekrotizujících granulomů, často s fibrinoidní nekrózou

34. Segmentální nekrotická léze glomerulů Granulomatózní vaskulitida interlobulárních arterií HRCT – plicní infiltráty

35. Vaskulitidy cév velkého kalibru • Hortonova arteritida • systémová vaskulitida- panarteritida s nápadnými příznaky postižení větve zevní a vnitřní karotidy • projevy: • celkové příznaky- únava, febrilie, hubnutí • místní příznaky- zarudnutí oblasti nad temporální artérií, místní otok, palpační citlivost, bolest hlavy, čelistní klaudikace, skotomy, diplopie, ztráta zraku, ochrnutí extraokulárních svalů • komplikace- centrální mozková příhoda, infarkt myokardu, aneuryzma aorty, klaudikace horních a dolních končetin

36. Vyšetření • Laboratorní vyšetření: vysoká FW, CRP, anémie, trombocytóza • Imunologické vyšetření: • normální hladiny imunoglobulinů, komplementu • není specifický imunologický test • Pomocná vyšetření: • Angiografie, ultrasonografie povrchních větví a.temporalis • biopsie temporální arterie - histologický nález infiltrace lamina elastica interna lymfocyty (CD4+ i CD8+), makrofágy a mnohojadernými obrovskými buňkami, fibrinoidní nekróza

37. Prominence a. temporalis Angiografie a.tempooralis Histologický obraz- biopsie a.temporalis

38. Sarkoidóza • multisystémové onemocnění charakterizované tvorbou nekaseózních granulomů • etiologie neznámá • může mít i systémové projevy (plicní projevy však převládají z 90%) • charakteristická Th1 buněčná odpověď- aktivované makrofágy uvolňují enzymy a 1,25- dihydrokalciferol- tendence k hyperkalcémii • granulomy centrálně s makrofágy, epiteloidními buňkami, Langerhansovými buňkami, kolem lymfocyty (CD4+), monocyty, fibroblasty

39. projevy: hilová lymfadenopatie subfebrilní teploty, únava erythema nodosum, polyartritida kožní postižení příznaky z hyperkalcémie

40. Vyšetření • Laboratorní vyšetření: • elevace ACE (produkce epiteloidními buňkami) • hyperkalcémie, hyperkalciurie • Imunologické vyšetření: • hypergamaglobulinémie • nízké titry ANA a RF • dsDNA • lymfopenie v periferii • v BAL lymfocytóza s převahou CD4 +(se zvýšenou expresí aktivačních a adhezních markerů), aktivované monocyty, makrofágy

41. Dermatopolymyozitida • systémová zánětlivá choroba postihující příčně pruhované svaly (polymyozitida) a kůži (dermatomyozitida) • myozitidy provází nález autoprotilátek proti t-RNA syntetázám (ENA- Jo-1), které katalyzují vazbu aminokyselin na tRNA, což je základní podmínkou syntézy bílkovin na ribozómech • infiltrace svalů T lymfocyty (u dermatomyozitidy převaha CD4+; u polymyozitidy převaha CD8+), makrofágy, plazmatickými buňkami, PMN a eozinofily, destrukce svalových vláken (za účasti m.j. komplementu)

42. Projevy • bolesti ve svalech, symetrická proximální svalová slabost • kožní změny (heliotropní exantém- otok a červenofialové zbarvení kůže horních víček, Gottronovy známky- tmavě červené papulky na extenzorové straně drobných kloubů ruky, teleangiektázie kolem nehtových lůžek, ruce mechanika- zhrubění kůže 2. a 3. prstu ruky, ragády) • artralgie, artritidy, Raynaudův fenomén • dysfagie, postižení dýchacích svalů • myokarditida, srdeční arytmie

43. Ruce mechanika Heliotropní exantem Gottronovy známky

44. Diagnostika • v séru elevace CK, LDH, AST, ALT, aldolázy, myoglobinu • abnormální elektromyogram( nízké potenciály motorických jednotek, vysokofrekvenční opakované výboje, zvýšená inzerční aktivita- může sloužit k výběru místa biopsie i ke sledování aktivity onemocnění) • biopsie svalů(zánětlivá infiltrace s nálezem lymfocytů, makrofágů, plazmatických buněk, PMN a eozinofilů+ degenerace a nekróza myofibril se současnými známkami regenerace; v pokročilých stádiích známky fibrózy, tukové náhrady a atrofie)

45. Autoprotilátky • ANA- u 55% pacientů s polymyozitidou / dermatomyozitidou se nacházejí protilátky proti jaderným antigenům • ENA- nejvíce specifické a nejlépe detekovatelné jsou Jo-1 (anti-histidyl-tRNA synthetása)

46. Klasifikační kritéria (dle Bohana a Petera): • diagnóza PM je jistá při přítomnosti 4 kritérií, pravděpodobná při 3 • diagnóza DM je jistá při přítomnosti vyrážky a 3 kritérií, pravděpodobná při vyrážce a 2 • převážně proximální,symetrická svalová slabost, progredující po týdny a měsíce s myalgií nebo bez ní 2. bioptický průkaz nekrózy svalových vláken, jejich degenerace i regenerace, průkaz mononukleárního zánětlivého infiltrátu s perifascikulární atrofií nebo bez ní 3. zvýšené hladiny CK, aldolázy nebo myoglobinu 4. multifokální elektromyografické myopatické změny se zvýšenou inzerční aktivitou a spontánními potenciály nebo bez nich 5. typická vyrážka pro DM-především heliotropní exantém a Gottronovy známky

47. Systémová skleróza- difuzní • kůže (po stadiu edematózním následuje atrofická fáze, typická facies- mikrostomie, periorální rýhování, vyhlazení vrásek, teleangiektázie na tvářích, úzký nos, postihuje i kůži trupu a končetin proximálně od loktů a kolen) • Raynaudův fenomén - často 1. příznak • muskuloskeletální systém (artralgie, artritidy, tendinitidy, syndrom karpálního tunelu, později fibróza kloubních pouzder a šlach s rozvojem kontraktur, akroosteolýza, amyotrofie s kontrakturami)

48. GIT (sicca syndrom,hypomotilita jícnu, refluxní ezofagitida, striktura jícnu, hypomotilita tenkého i tlustého střeva, malabsorpce, sfinkterové postižení) • respirační systém (alveolitida s progresí do plicní fibrózy, plicní hypertenze) • kardiovaskulární systém (fibróza myokardu, arytmie, perikarditida s výpotkem, myokarditida s kongestivní srdeční nedostatečností, hypertrofie levé komory jako následek plicní hypertenze) • ledviny (renální insuficience jako následek hypoperfúze při postižení renálních artérií)

49. Systémová skleróza- limitovaná projevy: • postižení kůže prstů a dorzální strany rukou, předloktí, obličeje a krku • typická sklerodaktylie, akroskleróza • klinický obraz odpovídá CREST syndromu (C - kalcinóza, R - Raynaudův fenomén, E - ezofageální dysfunkce, S - sklerodaktylie, T - teleangiektazie) • Imunologické vyšetření: ANA (70-90%), anti-topoizomeríza I (Scl-70skvrnitá fluorescence jadérek) = nepříznivý prognostický znak, RNA polymeráza III- hlavně při postižení kůže a ledvin

50. Imunologické vyšetření • ANA, anti-Scl-70 (fluorescence jadérek), anti-centromery (dobrý prognostický znak)