1 / 49

Erlotinib (Tarceva ) v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu

Erlotinib (Tarceva ) v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu. TM. Výsledky aktivace HER1/EGFR. Extracelulární část. Intracelulární část. Transaktivace. Src PLC g GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk. PKC. Ras. Abl. JNK. PI3K Akt MAPK.

anana
Télécharger la présentation

Erlotinib (Tarceva ) v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Erlotinib (Tarceva ) v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu TM

  2. Výsledky aktivace HER1/EGFR Extracelulární část Intracelulární část Transaktivace Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras Abl JNK PI3KAktMAPK Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy

  3. Tarceva znemožňuje fosforylaci a tím blokuje celou další kaskádu Výsledky aktivace HER1/EGFR Extracelulární část Intracelulární část Transaktivace Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras Abl JNK PI3KAktMAPK Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy

  4. Tarceva znemožňuje fosforylaci a tím blokuje celou další kaskádu Výsledky aktivace HER1/EGFR Extracelulární část Intracelulární část Transaktivace Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras Abl JNK PI3K Akt MAPK Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy

  5. Výsledky aktivace HER1/EGFR Extracelulární část Intracelulární část Transaktivace Mutovaný gen  inhibice apoptózy Léčba TK inhibitorem  apoptóza  regrese nádoru Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras Abl JNK PI3KAktMAPK Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza,inhibice apoptózy

  6. Výsledky aktivace HER1/EGFR Extracelulární část Nemutovaný gen  zvýšená proliferace Léčba TK inhibitorem  zastavení proliferace  prodloužení doby do progrese a přežití (bez regrese nádoru) Intracelulární část Transaktivace Mutace genu  inhibice apoptózy Léčba TK inhibitorem  apoptóza  regrese nádoru Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras Abl JNK PI3K Akt MAPK Migrace,proliferace,adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy

  7. Erlotinib v léčbě NSCLC • Výsledky studií fáze III: • TALENT • TRIBUTE • BR.21

  8. Studie TALENT a TRIBUTE TALENT: gemcitabin +cisplatina + erlotinib/placebo, n=1137 TRIBUTE: karboplatina + paklitaxel + erlotinib/placebo, n=1079 Závěr: přidání erlotinibu k chemoterapii v 1. linii nevedlo k zlepšení výsledků

  9. Randomizace 150 mg Tarceva Placebo Studie BR.21 – schéma studie Věk 18 let Potvrzený NSCLC stádia IIIB / IV PS 0, 1, 2, 3 Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění 1 nebo 2 linie předchozí chemoterapie EGFR pozitivita nevyžadována Bez předchozí léčby inhibitory EGFR Bez nekontrolovaných mozkových metastáz EGFR pozitivita nevyžadována 2:1

  10. BR.21-Charakteristika souboru

  11. BR.21-Charakteristika souboru

  12. BR.21-Charakteristika souboru

  13. BR.21-Charakteristika souboru

  14. Studie BR.21 Výsledky - odpověď na léčbu

  15. BR.21 Odpověď na léčbuMěřitelné onemocnění N = 638

  16. BR.21 – odpověď na léčbuv jednotlivých podskupinách

  17. BR.21 – odpověď na léčbuv jednotlivých podskupinách

  18. BR.21 – odpověď na léčbuv jednotlivých podskupinách

  19. BR.21 – odpověď na léčbuv jednotlivých podskupinách

  20. BR.21 – Odpověď na léčbudle přítomnosti mutace

  21. BR.21 – Odpověď na léčbudle exprese EGFR (IHC)

  22. BR.21 – Odpověď na léčbudle amplifikace genu EGFR (FISH)

  23. Studie BR.21 Výsledky - přežití

  24. 1,00 HR = 0,72, p = 0,001 Erlotinib medián = 6,7 měs. (n=488) Přežití 1 rok = 31% 0,75 0,50 0,25 0,00 0 5 10 15 20 25 30 Měsíce BR.21 - Celkové přežití Pravděpodobnost přežití Placebo medián = 4,7 měs. (n=243) Přežití 1 rok = 21%

  25. BR.21 - Přežití dle podskupin Erlotinib:Placebo PS 0-1 PS 2-3 Muži Ženy <65 let >65 let Adenokarcinom Dlaždicový karcinom Ostatní histologické typy Váhový úbytek <5% Váhový úbytek 5-10% Váhový úbytek >10% Nekuřáci Současní/bývalí kuřáci 1 předchozí linie léčby 2+ předchozí linie léčby Poměr rizik

  26. Erlotinib:Placebo Předchozí léčba s platinou Předchozí léčba bez platiny Předchozí léčba s taxany Předchozí léčba bez taxanů Předchozí odpověď: CR/PR Předchozí odpověď:SD Předchozí odpověď:PD Doba onemocnění: <6 měs. Doba onemocnění: 6–12 měs. Doba onemocnění: >12 měs. EGFR-pozitivní EGFR-negativní EGFR-neznámo Kanada/USA Zbytek světa Poměr rizik BR.21 - Přežití dle podskupin

  27. BR.21 - Výhoda přežitídle podskupin

  28. BR.21 - Výhoda přežitídle podskupin

  29. 1,00 HR = 0,80 HR = 0,76 Pravděpodobnost přežití 0,50 Erlotinib Placebo 0,00 0 10 20 25 0 10 20 30 Měsíce BR.21 – Přežití dle pohlaví Muži Ženy Erlotinib Placebo

  30. BR.21 – Přežití dle histologického typu Dlaždicobuněčný karcinom Adenokarcinom 1,00 0,50 0,00 HR=0,71 (95% CI: 0,56–0,92) HR=0,67 (95% CI: 0,50–0,90) Pravděpodobnost přežití TarcevaTM (n=246) TarcevaTM (n=144) Placebo (n=119) Placebo (n=78) 0 1530 0 12 25 Měsíce

  31. HR = 0,87 1,00 HR = 0,42 Pravděpodobnostpřežití 0,50 Erlotinib Placebo 0,00 20 0 10 30 0 10 20 25 Měsíce BR.21 – Přežitídle kouření Kuřáci Nekuřáci Erlotinib Placebo

  32. BR.21 – výhoda přežitídle přítomnosti mutace

  33. BR.21 – Přežitídle přítomnosti mutace Mutace nepřítomna Mutace přítomna P (rozdíl podskupin) = 0,97

  34. BR.21 – Výhoda přežitídle exprese EGFR (IHC)

  35. BR.21 – Přežitídle exprese EGFR (IHC) EGFR - EGFR +

  36. BR.21 – Výhoda přežitídle amplifikace genu EGFR (FISH)

  37. BR.21 – Přežitídle amplifikace genu EGFR (FISH) Nízký počet kopií genu Vysoký počet kopií genu

  38. Studie BR.21 Výsledky - kvalita života

  39. BR.21- Doba do zhoršení symptomů Léčba Tarcevou prodlužuje dobu do zhoršení nejdůležitějších symptomů spojených s NSCLC

  40. Studie BR.21 Výsledky - bezpečnost

  41. BR.21 - Nežádoucí příhodyvšechny stupně (%) Při léčbě Tarcevou je významně častější pouze kožní toxicita a průjem

  42. BR.21 - Nežádoucí příhodystupně3/4 (%)

  43. Studie BR.21 Závěr

  44. Závěr (1) Studie BR.21 prokázala že: TARCEVA • je prvým inhibitorem EGFR, který významně prodlužuje přežití (ve srovnání s placebem) u nemocných s NSCLC • prodlužuje dobu do progrese onemocnění • prodlužuje dobu do zhoršení symptomů • je dobře tolerována

  45. Závěr (2) Odpověď na léčbu Tarcevou je ovlivněna (statisticky významně): • pohlavím (více odpovědí u žen) • histologickým typem(více odpovědí u adenokarcinomu) • kouřením(více odpovědí u nekuřáků) • počtem genů pro EGFR(více odpovědí při amplifikaci) (statisticky nevýznamně): • přítomností mutace • expresí EGFR Prodloužení přežití není vázáno na odpověď

  46. Závěr (3) Přežití při léčbě Tarcevou je ovlivněno: • počtem genů pro EGFR (delší přežití při amplifikaci, rozdíl mezi přežitím pacientů s amplifikací a bez amplifikace je nevýznamný) • expresí EGFR (delší přežití u IHC+, rozdíl mezi přežitím pacientů s expresi a bez exprese je nevýznamný) • kouřením (delší přežití u nekuřáků, ale i u kuřáku je výhoda delšího přežití ve srovnání s placebem) Pro délku přežití nemocných s NSCLC léčených Tarcevou není rozhodující přítomnost mutace EGFR

  47. BR.21: Publikace výsledků • FA Shepherd, J Pereira, T Ciuleanu, E Tan, V Hirsh, S Thongprasert, A Bezjak, D Tu, P Santabárbara, L Seymour: • A Randomized Placebo Controlled Study of Erlotinib (OSI-774, Tarceva) versus Placebo in Patients with Incurable Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Standard Therapy for Advanced or Metastatic Disease • ASCO 2004 • M. S. Tsao, A. Sakurada, I. Lorimer, J. Cutz, S. Kamel-Reid, J. Squire, K. Ding, F. Richardson, L. Seymour, F. Shepherd: • Molecular analysis of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and protein expression in patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial BR.21 • ASCO 2005

  48. Na základě výsledků studie BR.21 je erlotinib registrován k léčbě NSCLC v USA a ve Švýcarsku, v EU registrační řízení probíhá

  49. Děkuji za pozornost

More Related