CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS Direction des laboratoires et des Contrôles

1. CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTSDirection des laboratoires et des Contrôles Pr. Pierre-Antoine BONNET Directeur scientifique Site Montpellier-Vendargues

2. ACTIVITES DE CONTRÔLE DE L’AFSSAPS

3. LOCALISATION Site de Saint-Denis (60 agents) LABORATOIRES (Sang ; Produits sanguins ; Tissus ; Cellules ; Médicaments issus des Biotechnologies ; Allergènes ; Nutrition clinique ; Plantes ; Homéopathie) - PHARMACOPEE - DIRECTION Site de Lyon (48 agents) LABORATOIRES (Vaccins ; Sérum ; Produits thérapeutiques annexes) 143/147, bd Anatole France 93 285 SAINT-DENIS CEDEX 321, avenue Jean Jaurès 69 007 LYON PARIS Site de Vendargues (99 agents) LABORATOIRES (Médicaments chimiques ; Produits de thérapie génique ; Cosmétiques ; Dispositifs médicaux ; Produits frontières ; Biocides) LYON 635, rue de la Garenne 34 740 VENDARGUES MONTPELLIER

4. LES LABORATOIRES DE CONTRÔLE DE L’AFSSAPS DEMEB DEDIM DE2PCB DIE EVALUATION INSPECTION ETABLISSEMENTS DOSSIERS CONTRÔLE PRODUITS LES TROIS METIERS TECHNIQUES DE L’AFSSAPS

5. LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE • LA QUALITE PHARMACEUTIQUE EST JUGEE PAR : • L’EVALUATION DU DOSSIER PHARMACEUTIQUE DU PRODUIT • Faite par les Autorités d’Enregistrement (en France : Afssaps) • L’INSPECTION DES SITES DE FABRICATION • Faite par les Autorités d’Inspection (en France : Afssaps) • LE CONTRÔLE EN LABORATOIRE • Fait : - par les Autorités de Contrôle (en France : Afssaps) • - dans les Laboratoires Nationaux de Contrôle indépendants du fabricant

6. OBJECTIFS DES CONTROLES EN LABORATOIRE • EXPERTISE TECHNIQUE INDEPENDANTE DU FABRICANT VISANT A VERIFIER LA QUALITE PHARMACEUTIQUE DU PRODUIT • COMPOSITION QUALITATIVE • COMPOSITION QUANTITATIVE • CARACTERISTIQUES ORGANOLEPTIQUES • ESSAIS • PURETE • STABILITE • PROPRETE MICROBIOLOGIQUE • ACTIVITE BIOLOGIQUE (IN VIVO ET IN VITRO)

7. LES REFERENTIELS DES CONTROLES • DOCUMENTS DECRIVANT LES PARAMETRES DE QUALITE PHARMACEUTIQUE DES PRODUITS ET LES TECHNIQUES DE CONTROLE : - CONSENSUELS (Fabricants – Experts – Autorités) - VALIDES - OPPOSABLES • PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM PHARMACOPEE (EN FRANCE LA PHARMACOPEE EUROPEENNE PRIME) GUIDELINES SPECIFIQUES

8. LES CONTROLES DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE LES BESOINS DES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE • LES ECHANTILLONS DE PRODUITS Règles d’échantillonnage Conditions d’envoi • LA PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM • LA PHARMACOPEE • EQUIPEMENTS PERMETTANT DE REALISER LES CONTROLES ADAPTES • PERSONNEL QUALIFIE

9. LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE LES QUESTIONS POSEES • LA CONFORMITE AUX REFERENTIELS DE QUALITE - PHARMACOPEE (Nationale – Européenne) - PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM • LES PARAMETRES CONTROLES DEPENDENT DE LA NATURE DU PRODUIT ET DE LA FORME PHARMACEUTIQUE  Identification du principe actif Dosage du principe actif Nature et taux d’impuretés Masse, sécabilité, pH  Propreté microbiologique Stérilité  Activité biologique (in vivo chez le rongeur ou in vitro)  Toxicité anormale Tolérance locale

10. 35 États membres (inclus 26 pays de l’Union européenne) : AllemagneAutriche BelgiqueBosnie et HerzegovineBulgarieChypre Croatie Danemark EspagneEstonie FinlandeFrance GrèceHongrie Irlande Islande ItalieLettonie Lituanie Luxembourg Malte Norvège Pays-basPortugal République Tchèque Roumanie ex-République yougoslave de Macédoine (FYROM) Royaume-Uni Serbie et Monténégro SlovaquieSlovénie Suède Suisse Turquie Commission des Communautés européennes PHARMACOPEE EUROPEENNE 14 Observateurs :• Pays européens : Albanie Georgie Pologne Ukraine • Pays non - européens Algérie Australie Canada Chine Malaisie Maroc Sénégal Syrie Tunisie • OMS

11. FARMACOPEA EUROPEAEdicion española

12. LE RESEAU EUROPEEN DES LABORATOIRES DE CONTRÔLE DES MEDICAMENTS

13. LE CONTEXTE EUROPEEN DES CONTROLES EN LABORATOIRE NATIONAL Ministère DGS AFSSAPS Saint-Denis DLC 3 sites • PROGRAMMES NATIONAUX : • POUR LES AMM NATIONALES • POUR LES PRODUITS DE SANTE AUTRES QUE MEDICAMENTS EUROPEEN Conseil de l’Europe DEQM Strasbourg Réseau OMCLs 35 Etats • PROGRAMMES EUROPEENS : • AMM CENTRALISEES • AMM RECONNAISSANCE MUTUELLE • LIBERATION DE LOTS DE VACCINS ET MDS • STANDARDISATION EMEA Londres Union Européenne

14. LES CONTROLES DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE • Pour les MEDICAMENTS BIOLOGIQUES (vaccins et Médicaments dérivés du sang) LIBERATION DE LOTS EXIGEE PAR LES DIRECTIVES EUROPEENNES • Pour les autres MEDICAMENTS SURVEILLANCE DU MARCHE -Programme annuel de contrôle systématique ou analyse de risque -Contrôle suite à des urgences (Pharmacovigilance….) -Contrôle partagé entre différents OMCLs selon compétences LOTS PRIS AU HASARD PARMI LES LOTS DISPONIBLES SUR LE MARCHE

15. LES PROCEDURES DE SURVEILLANCE DU MARCHE

16. LA SURVEILLANCE DU MARCHE PAR LES CONTROLES EN LABORATOIRE • AU NIVEAU NATIONAL : TOUS LES PRODUITS DE SANTE  MEDICAMENTS AYANT UNE AMM NATIONALE  PRODUITS DE SANTE CIRCULANT SUR LE MARCHE FRANÇAIS : PRODUITS SANGUINS – COSMETIQUES – DISPOSITIFS MEDICAUX – PLANTES MEDICINALES… SUIVANT DES PROGRAMMES ANNUELS ETABLIS PAR L’AFSSAPS ET EN REPONSE A DES DEMANDES PONCTUELLES EN CAS D’INCIDENT OU D’ACCIDENT • AU NIVEAU EUROPEEN : LES MEDICAMENTS  LES MEDICAMENTS CHIMIQUES ET CEUX ISSUS DES BIOTECHNOLOGIES AYANT UNE AMM EUROPEENNE CENTRALISEE SUIVANT DES PROGRAMMES ANNUELS COORDONNES PAR LA DIRECTION EUROPEENNE DE LA QUALITE DU MEDICAMENT AGISSANT PAR CONTRAT AVEC L’AGENCE EUROPEENNE DU MEDICAMENT

17. LA SURVEILLANCE DU MARCHE PROCEDURE SELECTION DE PRODUITS SELECTION DE LOTS AU HASARD DEMANDE DES LOTS AUX FABRICANTS OU PRELEVEMENTS DES LOTS PAR L’INSPECTION RECEPTION DES ECHANTILLONS A LA DLC REALISATION DES CONTROLES BULLETINS D’ANALYSE Fabricant DIE DEMEB DLC

18. AMM CENTRALISEES : CONTRÔLE DU MARCHE EUROPEEN/PROGRAMME « CAP » EMEA DEQM Contrat : EMEA - DEQM Convention : DEQM – OMCLs Échantillons : 3 marchés nationaux / prélevés par les inspections nationales Protocole : celui du dossier d’AMM Formulaires de rapport : modèle DEQM AQ ISO 17 025 Programmes annuels OMCL1  OMCL2 Biotechologique : 60 jours Chimique : 40 jours RAPPORT DEQM EMEA Rapporteur et Co-rapporteur

19. LES CONTROLES DES GENERIQUES PAR LES LABORATOIRES DE L’AFSSAPS

20. DLC : COMPLEMENTARITE : EVALUATION – INSPECTION – CONTROLE : EXEMPLE DES GENERIQUES • EVALUATION ETABLISSEMENT DES REPERTOIRES DES GENERIQUES • INSPECTION CONTRÔLES B.P.F. DES GENERIQUES • CONTRÔLE GENERIQUES INSCRITS AUX REPERTOIRES - IDENTIFICATION / DOSAGE DU PRINCIPE ACTIF - QUALITE MICROBIOLOGIQUE - TESTS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES EN FONCTION DE LA FORME PHARMACEUTIQUE

21. LES GENERIQUESLES CONTROLES EN LABORATOIRE • 1 GROUPE GENERIQUE • LA REFERENCE ET SES GENERIQUES • LES PRODUITS FINIS • LE DOSSIER « LE PLUS ACTUALISE » - - - UNE SERIE D’ANALYSES AU MEME MOMENT – PAR LES MEMES AGENTS – AVEC LES MEMES EQUIPEMENTS – SUR LES MEMES PARAMETRES - - - VISION GLOBALE SUR LA QUALITE DES PRODUITS ET LES DIFFERENCES ENTRE LES PRODUITS - - - 2 QUESTIONS : • CONFORME OU NON CONFORME ? • MEME QUALITE OU PAS ?

22. BILAN DES CONTRÔLES DES GÉNÉRIQUES PAR L’AFSSAPS (1999 – 2006) 1845 produits (2157 lots)

23. CAUSES DE NON CONFORMITE Tous types de programmes confondus * Contamination d’un lot de Bromazepam par de l’Amitriptyline

24. ACTIONS ENTREPRISES PAR L’ Afssaps Suivi des réunions non-conformités inter-directions 167 Actions menées pour un total de 1845 spécialités analysées, soit en moyenne 1 action pour 11 produits contrôlés

25. LES MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX

26. Contrôle des ARV en France et en Europe: • ARV: Médicaments en procédure européenne (CAP): • Evaluation centralisée par l’EMEA • Inspections coordonnées par l’EMEA • Contrôles en laboratoire coordonnés par l’EDQM CONTROLES EN LABORATOIRE - prélèvements dans différents pays européens (3/4 lots) - répartis entre laboratoires compétents du réseau - sur la base des dossiers d’AMM et monogr. PE - suivi coordonné par l’EDQM / EMEA 1999-2006: 22 ARV contrôlés dont 6 par l’AFSSAPS

27. ARV principes actifs:Monographies de référence • PHARMACOPEE EUROPEENNE: Monographies principes actifs: Didanosine (CRS + Imp. identif) Indinavir (CRS + Imp. identif) Lamivudine (CRS + Imp. identif) Névirapine (CRS + Imp. identif)) Ritonavir (CRS + Imp. identif) Stavudine (CRS + Imp. identif) Zidovudine (CRS + Imp. identif) Saquinavir (en cours)

28. ARV principes actifs:CEP Conformité à la Pharmacopée Européenne

29. Médicaments ARV : Monographies de référence • Pharmacopée Internationale http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia Abacavir tablets Didanosine oral powder, liquid for oral use, tablets Lamivudine tablets Stavudine capsules Zidovudine capsules, IV infusion, Zidovudine & Lamivudine tablets Zidovudine, Lamivudine & Abacavir tablets

30. Médicaments ARV : Pré-qualification OMS • Programme de préqualification OMS http://www.who.int/prequal - Evaluation des dossiers - Inspections des sites de production (rapports publics) - Contrôles de qualité en laboratoire à la demande de l’OMS Préqualification des produits: médicaments / producteur Sept. 2007: 43 médicaments préqualifiés

31. Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons • Expertise spécifique de la DLC - Bibliothèque de principes actifs: 22 ARV - Développement et validation de 2 méthodes complémentaires d’identification et de dosage des ARV (HPLC UV) - Contrôle de 111 médicaments ARV (origine Asie et Afrique) en collaboration avec l’OMS - Possibilité d’identification de produits inconnus par HPLC/MS/MS

32. Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons • Bibliothèque de principes actifs: 22 ARV Abacavir, amdoxovir, amprenavir, atazanavir, didanosine, efavirenz, emfuvirtide, emtricitabine, fosamprenavir, indinavir, lamivudine, lopinavir, nelfinavir, nevirapine anhydrous, nevirapine hemihydrate, ritonavir, saquinavir, stavudine, tenofovir, tripanavir, zalcitabine, zidovudine

33. Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons • Méthode de contrôle Contrefaçons Mise au point par les laboratoires de l’AFSSAPS Deux méthodes complémentaires permettant: - l’identification des principes actifs ARV - le dosage des ARV dans le produit fini - Applicable pour la détermination et le dosage de 19 ARV: - 8 nucléosides inhibiteurs de la réverse transcriptase - 11 non-nucléosides IRT ou inhibiteurs de protéase - Appliquée au contrôle de 111 produits différents (coll. OMS)

34. Les médicaments anti-rétroviraux H. Rebiere et al, J. Chromatog. B, 850 (2007) 376-383.

35. Les médicaments anti-rétroviraux

36. Les médicaments anti-rétroviraux ARV Nucléosides

37. Les médicaments anti-rétroviraux ARV Non Nucléosides, Antiprotéases

38. Exemple: Ginovir GINOVIR : (Echantillon pris sur le marché africain) Producteur : SELCHI Pharmaceuticals, Namibie Formule : Zidovudine 200 mg Lamivudine 150 mg Indinavir 40 mg Contrôles AFSSAPS: Zidovudine 201 mg Stavudine 40 mg - Absence de Lamivudine et Indinavir - Présence d’un autre composé (non ARV) identifié par HPLC/MS: Guanosine

39. Retrait international des lots de VIRACEPT • VIRACEPT: Nelfinavir mésilate Comprimés 250 mg, poudre orale P.E.: Monographie sur les mésilates: La méthode de production doit être évaluée de façon à déterminer le potentiel de formation de mésilates d’alkyles… Si nécessaire, la méthode de production est validée pour démontrer que les mésylates d’alkyles ne sont pas détectables dans le produit final. • ►PRODUCCIÓN • Se debe evaluar el método de producción para determinar la posibilidad de formación de mesilatos de alquilo, que es particularmente probable cuando el medio de reacción contiene alcoholes inferiores. Si es necesario, el método de producción se valida para demostrar que los mesilatos de alquilo no son detectables en el producto final.

40. Retrait international des lots de VIRACEPT • VIRACEPT: Nelfinavir mésilate • Problème: détermination dans le produit fini des taux d’EMS et MMS (méthane sulfonates) Juin 2007: Mise au point et validation d’une méthode de dosage indépendamment par Lab. ROCHE et par DLC/AFSSAPS DLC: Méthode sur la base d’une méthode mise au point sur différentes matières premières. Difficulté d’adaptation au PF (pb d’extraction et de spécificité) - Extraction liquide liquide (Acétate d’éthyle) + filtration - Analyse par GC/MS: validation entre 5 et 1500 ppm Présence dans plusieurs lots d’EMS à taux entre 10 et 1000 ppm

41. Médicaments Anticancéreux: • Grande diversité des médicaments de cette classe thérapeutique ATC code LO…. • Médicaments chimiques et/ou biologiques • Alkylants, antimétabolites, agents du fuseau, inhibiteurs des topoisomérases, hormones, anti-hormones, Anticorps monoclonaux, cytokines… • Procédures nationales, MRP, CAP • Princeps et Génériques • Pas de préqualification OMS

42. Médicaments Anticancéreux: • Enquête spécifique menée par les laboratoires de contrôle de l’AFSSAPS dans le cadre du plan CANCER • Contrôle de 42 spécialités issues de 9 groupes différents: • Carboplatine, Cisplatine, Oxaliplatine,Doxorubicine, Pinarubicine, Daunorubicine,Gemcitabine, Etoposide… • - Contrôles spécifiques (dosages, impuretés..) • - Médicaments toxiques CMR: • - Conditions spécifiques • de manipulation et de traitement…

43. Merci de votre attention !