Oncogénétique Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire

1. Oncogénétique Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire EPU Pau 19 mai 2011 Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET

2. L’ADN est le support de l’information génétique Si l’on déroule les chromosomes cela donne 2 bandelettes d’ADN de plus 1 m chacune dans le noyau cellulaire Les gènes sont comme les mots d’un texte … … ou comme les perles d’un collier Père 23 paires de chromosomes ADN Mère H. Sobol DU Oncogénétique

3. Pour qu’une maladie soit héréditaire une mutation doit être présente dès la conception C’est à dire présente au niveau des gamètes Les mutations Anomalies touchant les gènes, modifiant le sens du texte 7 jfd,s; a @ *1233 @ yezue # *fow H. Sobol DU Oncogénétique

4. 7 jfd,s; a @ *1233 @ yezue # Le cancer est une maladie toujours génétique mais rarement héréditaire (5 à 10% des cas) Car il résulte de l’accumulation dans une cellule de mutations qui touchent des gènes contrôlant la prolifération cellulaire Dans la majorité des cas c’est « l’environnement » qui est responsable … Mais dans le cas des formes héréditaires (prédisposition génétique au cancer) une mutation est présente dès la conception au niveau d’un ovule ou d’un spermatozoïde  anomalie constitutionnelle *fow H. Sobol DU Oncogénétique

5. Le cancer = une maladie génétique • Accumulation d’évènements mutationnels • Phénotype cancéreux transmissible à travers la mitose • Oncogènes et anti-oncogènes • Perte de la stabilité du génome cellulaire

6. Génétique somatique ≠Génétique constitutionnelle Accumulation d’évènements mutationnels Phénomène multi-étapes Transmission mendélienne (autosomique récessif ou dominant) Cancer héréditaire (5 à 10 %) Carcinogénèse

7. Un modèle : le rétinoblastome familial/sporadique • Théorie de Knudson (1971) • Double évènement mutationnel • Sporadique : 2 mutations acquises (ou somatiques)  rétinoblastome unilatéral • Familial : 1 mutation germinale + 1 mutation acquise  rétinoblastome bilatéral • Modèle de Commings (1973) • Les deux évènements sont alléliques

8. Oncogénétique • Discipline récente (≈ 15 ans) • Discipline mixte clinico-biologique • Objectif  Identifier les situations de prédisposition héréditaire • Récurrence familiale même branche parentale (au moins 3 cas pour K fréquents ou 2 pour K rares) • Précocité 3. Tumeurs primitives multiples (ex sein/ovaire) 4. Tumeurs bilatérales • Situations  Rares 5 à 10% des K  Prise en charge adaptée

9. Oncogénétique • Démarche volontaire • Courrier explicatif préalable à la cs • Recueil des informations médicales personnelles et familiales (CR histologiques et opératoires +++) • Apparentés au 1° et 2° degré (3° degré) • Long (≈ 1 heure) • Arbre généalogique

10. Critèresactuels BRCA1 + 2 • K Sein / Ovaire • K ovaire isolé < 70 ans  Se 70%. En discussion < 61 ans • K sein < 35 ans : 21% de femmes mutées • En discussion : K sein isolé triple négatif < 51 ans Score à 5 Score d’Eisinger Se = 55 % • 3 KS liées au 1° ou 2d degré • 2 KS < 45 ans ou dont 1 KS homme • 1 KS < 30 ans - 35 ans (grade élevé) • 1 KS médullaire • 1 KS + 1KO • K primitif multiple (KS, KO) Eisinger, Bull Cancer 2004 ; 91 : 219-37

11. BRCA1 • 17q12 – 22 exons • Gène suppresseur de tumeur • Transmission autosomique dominante • KS : • carcinome canalaire infiltrant peu différencié • Grade III selon SBR • Récepteurs hormonaux négatifs, triple négatif (basal-like) • Forte proportion de K médullaire • KO : • cystadénocarcinome séreux peu différencié grade III selon Silverberg • Point de départ tubaire • Tumeur péritonéale primitive • Pas de lien avec tumeur borderline avéré

12. BRCA2 • 13q12 – 27 exons • Gène suppresseur de tumeur • Transmission autosomique dominante • KS : • carcinome canalaire infiltrant peu différencié • Grade II ou III selon SBR • KS masculin • KO : idem BRCA1 • K pancréas (risque global faible mais + important dans certaines familles) • Mélanome et BRCA2 ?

13. Recherche première de mutation • Cas index • Consentement éclairé • Long et difficile ● Consultation de rendu de résultat • Mutation délétère identifiée • Variant de signification inconnue 3 classes • Absence de mutation : défaut technique, hétérogénéité génétique si forte suspicion Analyse complémentaire : RGT BRCA2, autre gène P53 … Autre gène non encore identifié (Etude GENESIS …) A confirmer obligatoirement sur un 2d prélèvement Prise en charge adaptée Proposer test génétique aux apparentés Probablement délétère : étude de l’épissage, étude de coségrégation (COVAR) Indéterminé (attente de données complémentaires, étude COVAR) Probablement neutre (~ polymorphisme)

14. Test génétique • Indication de test génétique chez les apparentés • En situation asymptomatique ou symptomatique • Prescription encadrée équipe pluridisciplinaire déclarée • Double entretien médecin généticien / psychologue • Deux prélèvements dont un différé ● Consultation de rendu de résultat Non porteur : risque identique à la population générale  fréquence non négligeable des phénocopies Porteur : ▪ Comité pluridisciplinaire oncogénétique ▪ Prise en charge adaptée

15. Mutation identifiée BRCA ●Porteur de mutation identifiée en situation de recherche première ou test génétique • Comité pluridisciplinaire oncogénétique • Prise en charge adaptée • Consultation post analyse avec un spécialiste d’organes couplé à une consultation psychologue • Suivi psychologique • Patient atteint référé à l’oncologue • Patient indemne : consultation de suivi Dr A Floquet en alternance avec gynécologue

16. Mutation identifiée BRCA Prise en charge adaptée (1) • Risque K BRCA1 KS 57% et KO 40% à 70 a  BRCA2 KS 49% et KO 18% à 70 a • Variabilité du risque intrafamilial (étude GEMO) • IRM Impact sur survie en cours d’évaluation  Sensibilité augmentée (Warner et al, JAMA 2004)  Améliore le pronostic du K  Diminue le risque de K de l’intervalle (de 50 à 10%) (Plevritis et al, JAMA 2006) (Chen et al, JCO 2007)

17. Mutation identifiée BRCA  Prise en charge adaptée (2) • Chirurgie prophylactique : après concertation pluridisciplinaire + cs psy + délai de réflexion  Mastectomie prophylactique • Diminue KS 90% (Rebbeck et al, JCO 2004; Domchek et al, JAMA 2010) • Améliore la survie • Acceptabilité difficile  Annexectomie prophylactique • Diminue KO 90% (Domchek et al, Lancet oncol, 2006) • Diminue KS 50% (Kauff et al, JCO 2008) Hafftyet al,The Lancet, 2002

18. Ne pas méconnaître les autres syndromes de prédisposition au KS • Syndrome de Li et Fraumeni : gène TP 53 • KS / Sarcomes / Tumeurs cérébrales / Leucémies / Corticosurrénalomes / K poumon … • Prédisposition héréditaire au K estomac et KS (CLI) : gène CDH1 • Prédisposition syndromique avec évolution tumorale +/- systématique  Maladie de Cowden : gène PTEN • Maladie de Peutz-Jeughers : gène STK11 • Prédisposition aux K endomètre et KO : maladie de Lynch ou syndrome HNPCC : gènes MMR (carcinome endométrioïde)

19. Conclusion et perspectives • Diffusion des recommandations  meilleur accessibilité aux tests génétiques • Prise en charge adaptée et pluridisciplinaire • Améliore le pronostic au mieux la survie • Emergence de thérapies ciblées en cas de mutations BRCA

20. Merci de votre attention • L’équipe d’oncogénétique de l’Institut Bergonié Dr Michel LONGY Delfine LAFON Dr Nicolas SEVENET Bernadette GASTALDELLO Dr Virginie BUBIEN Christophe BEPOLDIN Françoise BONNET Gaëlle GENESTE Eglantine JOLLY Florence GUTH Elisabeth GARBAY