第十四章核苷酸代谢 Metabolism of Nucleotides

第十四章核苷酸代谢Metabolism of Nucleotides

核苷酸是DNA和RNA基本构件

在细胞中绝大多数核酸都以核蛋白的形式存在；在细胞中绝大多数核酸都以核蛋白的形式存在；食物中的核蛋白在消化道中受到胃、胰和肠分泌的消化酶作用，分解为蛋白质和核酸。核酸进一步分解为磷酸、碱基和戊糖。食物核酸在消化道被消化成核苷酸及更小分子

是合成DNA和RNA的基本原料 为需能反应提供能量（ATP、CTP、GTP、 UTP）是辅酶的组成成分（NAD、NADP、FMN FAD、CoA）核苷酸衍生物是重要的信息分子（cAMP、 cGMP）核苷酸的抗代谢物可作为抗肿瘤和抗病毒药物核苷酸的生物化学作用

第一节核酸和核苷酸的分解代谢

核酸和核苷酸的降解

核苷酸的分解 核苷酸+H2O→核苷+磷酸（核苷酸酶或磷酸单酯酶）广泛存在。核苷的分解 ①核苷+磷酸碱基+戊糖-1-磷酸（核苷磷酸化酶）核苷磷酸化酶存在广泛，反应可逆。 ②核苷+H2O→碱基+戊糖（核苷酶或核苷水解酶）核苷水解酶主要是存在于植物和微生物内，并且只能对核糖核苷作用，对脱氧核糖核苷没有作用，反应是不可逆的，对作用底物常具有的特异性。

不同种类的生物分解嘌呤的能力不同，产物也不同。人、灵长类、鸟类、某些爬虫类将嘌呤分解成尿酸，其他生物还可将尿酸进一步分解成尿囊素、尿囊酸、尿素、甚至CO2、NH3。一、嘌呤碱的分解代谢

嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，核苷经核苷磷酸化酶的作用，磷酸解生成游离碱基及1-磷酸戊糖，后者在磷酸核糖变位酶的催化下转变成5-磷酸核糖，作为合成PRPP的原料。碱基既可以参加核苷酸的补救合成途径，又可进一步分解，经氧化生成尿酸(uric acid)。人和猿类等缺乏分解尿酸的能力，因此尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行关键酶为黄嘌呤氧化酶

嘌呤的分解 嘌呤的分解可在核苷酸水平、核苷水平、碱基水平完成脱氨而达到降解。脱氨脱氨 1、核苷酸水平的降解：腺苷酸次黄苷酸黄苷酸鸟氨酸脱氨脱氨 2、核苷水平的降解：腺苷次黄苷黄苷鸟苷脱氨脱氨 3、碱基水平的降解腺嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤鸟嘌呤尿酸

H2O NH3 NADPH + H+ NADP+ GMP 还原酶 GMP reductase AMP脱氨酶 AMP deaminase NH3 GMP IMP AMP H2O H2O H2O 核苷酸酶 nucleotidase 核苷酸酶 nucleotidase 核苷酸酶 nucleotidase Pi Pi Pi H2O NH3 鸟嘌呤核苷 guanosine 次黄嘌呤核苷 inosine 腺嘌呤核苷 adenosine 腺嘌呤核苷脱氨酶 adenosine deaminase Pi Pi 核苷磷酸化酶 nucleoside phosphorylase 核苷磷酸化酶 nucleoside phosphorylase 核糖1’-磷酸核糖1’-磷酸鸟嘌呤次黄嘌呤体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行。

鸟嘌呤 O2+H2O H2O 黄嘌呤氧化酶 xanthine oxidase 次黄嘌呤鸟嘌呤脱氨酶 guanosine deaminase H2O NH3 黄嘌呤 xanthine O2+H2O 黄嘌呤氧化酶 xanthine oxidase H2O 尿酸 uric acid

灵长目 鸟类爬虫类昆虫尿囊酸酶尿酸乙醛酸尿酸氧化酶尿素软骨鱼两栖类脲酶尿囊素海洋无脊椎动物尿囊素酶硬骨鱼尿囊酸

人体嘌呤代谢终产物——尿酸 正常人血浆尿酸含量：男:0.27mmol/L; 女:0.21mmol/L >0.48mmol/L——尿酸盐晶体沉积——痛风嘌呤代谢异常与痛风症

痛风是一种核酸代谢障碍的疾病，痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢过盛，尿酸的生成太多或排泄受阻，以致血液中尿酸浓度增高，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织甚至肾脏，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。痛风是一种核酸代谢障碍的疾病，痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢过盛，尿酸的生成太多或排泄受阻，以致血液中尿酸浓度增高，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织甚至肾脏，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。痛风

痛风症的治疗机制 鸟嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤别黄嘌呤别嘌呤醇

嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。不同的嘧啶碱其分解代谢的产物不同，其降解过程主要在肝脏进行。嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。不同的嘧啶碱其分解代谢的产物不同，其降解过程主要在肝脏进行。二、嘧啶碱的分解代谢

胞嘧啶 胸腺嘧啶 NH3 尿嘧啶 β-脲基异丁酸二氢尿嘧啶 2H2O H2O CO2 + NH3 β-丙氨酸 β-氨基异丁酸肝丙二酸单酰CoA 甲基丙二酸单酰CoA 尿素乙酰CoA 琥珀酰CoA TCA 糖异生 TCA

部位：肝脏 原料：胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶产物： NH3、CO2及H2O 代谢特点：开环嘧啶的分解代谢

第二节核苷酸的合成代谢

从头合成途径 (de novo synthesis pathway) 补救合成途径 (salvage synthesis pathway) 一、嘌呤核苷酸的生物合成

从头合成途径: 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。这是体内合成嘌呤核苷酸的主要途径。合成部位：肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（反应在胞液中进行） 1. 嘌呤核苷酸的从头合成

1）嘌呤碱的合成 CO2 甘氨酸天冬氨酸甲酸盐（一碳单位）甲酸盐（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）

过程：3个阶段 5’-氨基咪唑核苷酸的形成次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成 AMP和GMP的生成特点：嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 2）嘌呤核苷酸的合成

AMP ATP PRPP合成酶谷氨酰胺酰胺转移酶谷氨酸 AMP GMP PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸） R-5-P （5-磷酸核糖） H2N-1-R-5´-P （5´-磷酸核糖胺）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下 IMP

A. 5’-氨基咪唑核苷酸的形成 磷酸核糖焦磷酸激酶 5’-磷酸核糖-1’焦磷酸 5’-磷酸核糖

酰胺磷酸核糖转移酶 5’-磷酸核糖胺 5’-磷酸核糖-1’焦磷酸

①酰胺磷酸核糖转移酶 ② 磷酸核糖苷氨酰胺合成酶 ③磷酸核糖苷氨酰胺转甲酰基酶 ④ 磷酸核糖甲酰苷氨脒合成酶 ⑤ 氨基咪唑核苷酸合成酶

氨甲酰 B. IMP的生成

IMP生成总反应过程

C.AMP和GMP的生成 黄嘌呤核苷酸 ①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ④GMP合成酶

激酶激酶 ATP ADP ATP ADP AMP ADP ATP 激酶激酶 GMP GDP GTP ATP ADP ATP ADP

• 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 • IMP的合成需6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP（GMP合成实际上需要两个高能磷酸键）。嘌呤核苷酸从头合成特点:

利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。部位：脑、骨髓、红细胞原料：碱基, PRPP /腺嘌呤核苷产物：嘌呤核苷酸 2. 嘌呤核苷酸的补救合成途径

（1）. 嘌呤与PRPP经磷酸核糖转移酶催化生成核苷酸 • 参与合成的酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)

APRT 腺嘌呤 +PRPP AMP + PPi HGPRT 次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi HGPRT 鸟嘌呤 +PRPP GMP + PPi • 合成过程

腺苷激酶 腺嘌呤核苷 AMP ATP ADP （2）. 腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP • 参与合成的酶腺苷激酶(adenosine kinase) 在生物体中，除腺苷激酶外，缺乏其他嘌呤核苷的激酶，显然在嘌呤类物质的再利用过程中，核苷激酶途径即使不能完全排除也是不重要的。

补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓、红细胞等只能进行补救合成。 HGPRT完全缺失的患儿，表现为自毁容貌综合症补救合成的生理意义

Lesch-Nyhan Syndrome • Absence of HGPRTase • X-linked (Gene on X) • Occurs primarily in males • Characterized by: • Increased uric acid • Spasticity (头脑性麻痹) • Neurological defects • Aggressive behavior • Self-mutilation

发病率为1/30万。自毁容貌症患者在发病时会毁坏自己的容貌,用各种器械把脸弄得狰狞可怕.这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上.自毁容貌症患者大多死于儿童时代,很少活到20岁以后.现有的医疗技术对此无计可施,而只能寄希望于基因治疗.基因治疗技术将大大提高人类的素质,降低新生儿遗传病的发生率.例如,对孕妇作例行的产前检查,一俟发现尚在母腹中的婴儿患有遗传性疾病,则马上就可施行基因手术。发病率为1/30万。自毁容貌症患者在发病时会毁坏自己的容貌,用各种器械把脸弄得狰狞可怕.这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上.自毁容貌症患者大多死于儿童时代,很少活到20岁以后.现有的医疗技术对此无计可施,而只能寄希望于基因治疗.基因治疗技术将大大提高人类的素质,降低新生儿遗传病的发生率.例如,对孕妇作例行的产前检查,一俟发现尚在母腹中的婴儿患有遗传性疾病,则马上就可施行基因手术。

3、体内嘌呤核苷酸可以相互转变 NADPH+H+ AMP GMP NH3 NH3 腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶 NADP+ 腺苷酸代琥珀酸 IMP XMP

脱氧核糖核苷酸是通过相应的核糖核苷酸的直接还原作用，以氢取代其核糖分子中C2上的羟基而生成的脱氧核糖核苷酸是通过相应的核糖核苷酸的直接还原作用，以氢取代其核糖分子中C2上的羟基而生成的这种还原作用是在二磷酸核苷酸（NDP）水平上进行（N代表A、G、U、C等）的，由核糖核苷酸还原酶催化。（三）脱氧核糖核苷酸的生成 dADP H

在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、U、C等碱基）激酶 dNDP+ATP dNTP + ADP

胸腺嘧啶脱氧核苷酸的形成是另一个过程。

嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。主要以竞争性抑制的方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的合成。因而具有抗肿瘤治疗作用。嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。主要以竞争性抑制的方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的合成。因而具有抗肿瘤治疗作用。（四）嘌呤核苷酸的抗代谢物

嘌呤核苷酸的抗代谢物主要有：6-巯基嘌呤（6-MP）、氮杂丝氨酸、甲氨蝶呤（MTX）。。嘌呤核苷酸的抗代谢物主要有：6-巯基嘌呤（6-MP）、氮杂丝氨酸、甲氨蝶呤（MTX）。。 6-MP的化学结构与次黄嘌呤类似，因而可以抑制IMP转变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。甲氨蝶呤是叶酸的类似物,竞争性抑制二氢叶酸还原酶. 氮杂丝氨酸结构与谷氨酰胺相似,干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。

从头合成途径 补救合成途径二、嘧啶核苷酸的合成代谢

嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。合成部位：主要是肝细胞胞液特点：先合成嘧啶环，再磷酸核糖化（一）嘧啶核苷酸的从头合成

氨基甲 酰磷酸（谷氨酰胺， CO2）天冬氨酸嘧啶合成的元素来源

第十四章核苷酸代谢 Metabolism of Nucleotides