Avaliação de Segurança de Produtos Cosméticos

1. Avaliação de Segurança de Produtos Cosméticos Sonia Friedlaender Reple CIC-CRF-PR

2. Legislação Européia • Histórico: Foi publicado em 27/09/1976 no Jornal Oficial da Comunidade Européia com a referência 76/768/EEC a primeira Diretiva Cosmética Européia. O objetivo era de harmonizar a regulamentação nacional de cosméticos para possibilitar o livre trânsito na Comunidade Européia. • MCE: Mercado Comum Europeu – termo usado para descrever a livre circulação de bens, capitais e serviços nos estados membros, com a característica de uma Diretiva cujo principal objetivo é propiciar um guia claro sobre os requerimentos necessários para a circulação livre de produtos, sem um pré-registro à colocação dos produtos no mercado. • Regulamento EC 1223/2009: Estabeleceu um período para implementação da lei para vigorar a partir de 11/07/2013, que deixa clara a necessidade de haver um Responsável Legal Europeu , um Assessor de Segurança e um dossiê que corrobore a segurança do produto em condições previsíveis de uso.

3. Legislação Européia REACH – the European Regulation on Chemicals. Um regulamento instituído em junho 2007 , uma lei química, que protege os trabalhadores na produção e protege o meio ambiente. Elementos importantes do REACH são: • Assegurar um elevado nível de proteção da saúde humana e meio ambiente. • Promover métodos de testes alternativos. • A indústria de insumos é responsável por garantir a segurança. • Sem dados, sem permissão para comercialização. • Registro imediato para substâncias novas. • Princípio: baseado que a indústria pode fabricar, importar , usar substâncias, colocá-las no mercado com tal responsabilidade e cuidado como o requerido, e que, assegure, que em condições previsíveis de uso, a saúde humana e o meio ambiente não sejam afetados de forma adversa.

4. Legislação Brasileira • Lei 6.360, de 23 de setembro de 1.976 e seu Regulamento, Decreto 79.094, de 5 de janeiro de 1.977.Na Resolução ANVISA 335, de 22 de julho de 1.999 regulariza a notificação de produtos em 30 dias; RDC 343/2005 notificação on line – substituídos pela RDC 4/2014. • A classificação de cosméticos, produtos de higiene, perfumes e outros de natureza e finalidade idênticas está baseada nos artigos 3° e 26° da Lei 6.360/76 e artigos 3°, 49° e 50°, do Decreto 79094/77. Os grupos de produtos estão enquadrados em 4 (quatro) categorias e classificados quanto ao grau de risco a que oferecem, dado a sua finalidade de uso, para fins de análise técnica, quanto do seu pedido de registro, a saber: • A - CATEGORIAS: 1. Produto de Higiene/2. Cosmético/3. Perfume/4. Produto de Uso Infantil • B - GRAU DE RISCO: Grau 1, Produtos com risco mínimo/Grau 2 - Produtos com risco potencial.

5. Legislação Brasileira • RDC 332/2005- Cosmetovigilância: decreta a obrigatoriedade de informar a ANVISA no caso de ocorrência de efeitos adversos. • RDC 04/2014 de 30/01/2014: regularização de produtos on line. • Requer em 2014 o que o MCE havia deliberado em 2007 através do REACH, abertura de blends dos ingredientes de produtos cosméticos. • Implementa recadastro virtual de todos os produtos notificados e registrados na ANVISA. • Objetivos: Descentralização, obrigatoriedade de documentos mais precisos por parte dos fabricantes de ingredientes de cosméticos, abertura dos sistemas de conservação, abertura qualitativa e quantitativa dos ingredientes, rotas de obtenção das matérias-primas, caracterização de impurezas, estudos de toxicidade dos ingredientes.

6. Fatores chaves na avaliação de segurança dos cosméticos – Dano X Risco • Dano: Potencial para causar injúrias / Propriedades intrínsecas/Sem relação com exposição • Dano: Características físico-químicas/Estabilidade/Dados analíticos/QSAR/ Testes toxicológicos • Risco: Probabilidade de lesão/Relação com exposição/Extensão da severidade e natureza da lesão • Avaliação do dano pressupõe : valores de NOAEL, Valores de DL50, organismos alvo, mecanismos de ação. • Referências: Toxicidade Aguda, Irritação Dérmica, Irritação Ocular, Sensibilização Dérmica, Dose de Toxicidade Repetida 28 dias, Dose de Toxicidade Repetida 90 dias, Toxicidade Crônica,Toxicidade Reprodutiva, Tóxicocinética, Mutagenicidade e Genotoxicidade , Carcinogenicidade, Testes Específicos.

7. Baixo Risco Alto Risco Baixo Dano Alto Dano

8. Fatores chaves na avaliação de segurança dos cosméticos – Dano X Risco • Risco: Probabilidade de lesão/Relação com exposição/Extensão da severidade e natureza da lesão. • Avaliação de risco: quantificação objetiva de probabilidades e consequências de efeitos adversos. • Dose? NOAEL- No Observed Adverse Efects level/ LOAEL- low observed... • Documentação da matéria-prima: FISPQ e Rotulagem ( pictogramas, avisos de precaução), Anexos de Resoluções. • Percepção de risco: subjetivo e qualitativo.

9. PROCESSO DE AVALIAÇÃO DE RISCO • IDENTIFICAÇÃO DO DANO: Dados físico-químicos e QSAR: relação da atividade quantitativa da estrutura ( estudos in silico); estudos in vitro; estudos em animais; estudos clínicos e estudos epidemiológicos. • Estudos QSAR: podem ser usados para predição de mutagenicidade e carcinogenicidade. • Estudos in vitro: em desenvolvimento, a extrapolação de in vitro para in vivo e a variabilidade entre as espécies podem ser a origem de erros potenciais. • Estudos em animais: permitem controle total das condições de exposição, o tipo de grupo exposto, a mensuração de efeitos, porém incertezas existem na extrapolação animal para homem. • Estudos clínicos: são interessantes quando tratamos com a quantidade exata aplicada sob condições controladas.

10. PROCESSO DE AVALIAÇÃO DE RISCO • AVALIAÇÃO DOSE-RESPOSTA: NOAEL – no observed effect level – é o nível de exposição máximo onde não há aumentos significativos estatísticos e biológicos entre a população exposta e o controle efetuado. O NOAEL é derivado de doses repetidas de estudos toxicológicos ( 28 dias, 90 dias e estudos crônicos orais). • Avaliação da exposição: foi feita uma determinação da quantidade da substância e por quanto tempo seres humanos foram expostos. Contempla as vias também, inalação, ingestão ou contato dermal. • Caracterização de risco: uma vez que a avaliação dose-resposta e exposição foram documentadas, pode-se estimar o risco. • Análise do risco: avaliação de risco deve ser vista no contexto do gerenciamento e comunicação do risco.

11. PROCESSO DE AVALIAÇÃO DE RISCO • Avaliação de risco de produtos cosméticos na Europa: deve ser conduzida para cada produto cosmético . O perfil toxicológico geral do ingrediente, sua estrutura química e o respectivo nível de exposição vão representar a avaliação de risco do cosmético baseado na avaliação de segurança dos ingredientes. • Avaliação de segurança de um ingrediente cosmético consiste em 4 etapas: identificação do dano, avaliação dose-resposta, avaliação da exposição e caracterização do risco. • Identificação de dano de ingredientes cosméticos através de : toxicidade oral, absorção dermal, irritação da pele, irritação dos olhos, sensibilização da pele, toxicidade sub-crônica, mutagenicidade/genotoxicidade, fototoxicidade e fotomutagenicidade, dados em humanos, toxicocinética, teratogenicidade e toxicidade na reprodução, carcinogenicidade.

12. PROCESSO DE AVALIAÇÃO DE RISCO • Avaliação de exposição de produtos cosméticos e ingredientes: o grau e a rota da exposição do consumidor aos ingredientes devem ser delineados: • Classe de produtos cosméticos • Rota de exposição: tópico (pele), membrana mucosa, oral, inalação. O risco relativo cresce nesta sequência • Modo de aplicação: massagem, spray, com ou sem enxague • Concentração do ingrediente no produto acabado • Quantidade de produto utilizado em cada aplicação • Frequência de aplicação • Área de contato do produto com a pele

13. PROCESSO DE AVALIAÇÃO DE RISCO • Avaliação de exposição de produtos cosméticos e ingredientes: o grau e a rota da exposição do consumidor aos ingredientes devem ser delineados: • Tempo de duração do contato, se 5´ quando enxaguável, 12 horas gel capilar • Fator de diluição • Exposição secundária • Fatores que afetam o uso do produto como grupos etáreos, sazonal

14. Margem de Segurança • Cálculo da Margem de Segurança leva em consideração as diferenças interespécies e intraespécies. • Fórmula: MoS: NOAEL(mg/kg bw/day)/ SED ( mg/kg bw/day) • MoS: Margem de Segurança • NOAEL: No Observable Adverse Effect Level • SED: Systemic Exposure Dosage • Para que o produto cosmético seja considerado seguro o resultado da equação deverá ser igual ou superior a 100. • A referência de cálculo são testes feitos em animais.

15. Margem de Exposição TTC – TresholdofToxicologicalConcern – Limiar de Toxicidade Alternativas encontradas para não incorrer em testes em animais: • Estabelecer valores limiares para substâncias químicas abaixo dos quais há poucas probabilidades de provocar efeitos adversos para a saúde humana. • Conceito que pode ser usado para ingredientes que contenham traços de quantidades em ingredientes cosméticos ou em produtos cosméticos. • As informações necessárias são : exposição, estrutura química, NOAEL de um grupo similar com estrutura química conhecida. • O limiar de toxicidade calcula a Margem de Exposição Humana Segura.

16. Alternativas aos Testes em Animais Ferramentas “ In Silico” – se baseiam: 1.-Comportamento de uma substância química – Atividade/Toxicidade/Absorção,Distribuição, Metabolização e Excreção; Propriedades Moleculares físico-químicas, estruturais e eletrônicas. 2.- Similaridade de moléculas. 3.-Uso de bases de dados: Chemspider, Actor, ToxRefdbeChemPortal; PAFA;etc. 4.-SARs – relação estrutura atividade 5.-QSARs – relação quantidade estrutura atividade Vantagens: Demonstra a relação entre química e biologia, resultados podem ser mecanisticamente interpretados e justificados, experiência indústria farmacêutica.

17. Testes de produtos cosméticos acabados em voluntários humanos • Teste de Compatibilidade: teste queconfirmanãohaverdanosquando o produtocosmético é aplicado pela primeiravezempelehumanaoumembrana mucosa. • Teste de Aceitabilidade: confirma a expectativa do produtoemuso. • Teste de segurançaconfirmatórioemhumanosnecessário para confirmarcientífica e eticamente, apósavaliação de perfil de um ingredienteoumistura, baseadoemmétodosalternativosouemanimais, com expectativa de elevadograu de segurança. • Testes confirmatóriosdevemserlimitados , ondenãohajaefeitos de danoirreversível com um grupo de pessoaslimitado. • Seguir o "World Medical Doctors Association Declaration of Helsinki" and "the Good Clinical Practice for trials on Medicinal Products in the European Community."

18. Dossiê Composição do Dossiê: 1.-Descrição do produto cosmético Parte A: Fórmula qualitativa e quantitaviva; Características físico-químicas e estabilidade do produto; Qualidade microbiológica; Informações sobre impurezas do material de embalagem; Condições previsíveis de uso; Exposição à produto cosmético; Exposição às substâncias; Perfil toxicológico das substâncias; Efeitos adversos; Informações do produto cosmético. Parte B: Conclusão da avaliação; Precauções na rotulagem e instruções de uso; Credencial do Assessor e Aprovação. 2.- Processo de Fabricação + Declarações de GMP 3.- Comprovação dos apelos mercadológicos

19. Conclusão 1.-Produtos de Higiene, Cosméticos e Perfumes podem ser comparados a alimentos e medicamentos no que tange às intoxicações e efeitos colaterais respectivamente. 2.- A autoridade sanitária assim como recolhe do mercado leite e medicamentos adulterados, mostra à população os efeitos de um alisamento feito com formol. 3.- A mídia que por um lado denuncia as irregularidades, por outro lado estimula a inovação e criatividade populares na elaboração de cosméticos artesanais. 4.- A responsabilidade no Brasil de insumos para indústria cosmética está nas mãos dos fabricantes de cosméticos, não está nas mãos dos fabricantes de matérias-primas. 5.-Conhecimentos de toxicologia, metodologias em animais, in vivo, in vitro, modelos matemáticos , computadorizados e acessos de banco de dados são exigidos. 6.- Ações políticas, acadêmicas, posturas profissionais, comprometimento. 7.- Mãos à obra.