STATUS EPILÉPTICO REFRACTARIO

1. STATUS EPILÉPTICO REFRACTARIO Unidad de Paciente Crítico Pediátrico CLÍNICA SANTA MARÍA

2. CASO CLÍNICO • Sexo masculino, 4 años Ingreso UPCP: 07/09/07 • Previamente sano, antecedente de tratamiento con Fonoaudióloga por Retraso de lenguaje. • 4 días antes de su ingreso comienza con fiebre hasta 38,5ºC: Adenitis aguda y se inicia Amoxicilina. • Evoluciona febril hasta 39ºC, decaído. El día de ingreso amanece somnoliento, con episodio de desconexión del medio y sin reconocer a su madre. Por esto consulta en HospSótero del Río, donde impresiona deshidratado, febril, orientado. • Exámenes: Hemograma: 4500 GB por mm3, predominio linfocitario, recuento plaquetario 145000 por mm3, PCR y VHS bajas, gases, ELP, glicemia y pruebas hepáticas normales. • Se solicita su traslado a UPCP CSM para monitorización y manejo.

3. CASO CLÍNICO (7/09) Ingresa en Glasgow 15, cooperador, hemodinamia estable, labios enrojecidos y enantema, en manos con eritema y algo de descamación. Dg de ingreso: Obs Encefalitis viral, Obs Kawasaki. PL da salida a LCR normal. EEG normal. Se inicia Aciclovir y se completa por 14 días. Ecocardiografía descartó compromiso coronario, pero dado cuadro febril, con algunos signos sugerentes se administró GGEV 2 gr/kg en 24 horas. 

4. Caso Clínico • 2 HORAS DE INGRESO: • Episodio de ausencia y mov tónicos de MI izquierdo: Midazolam 0,2 mg/kg, carga FNB 20 mg/kg. • RM de cerebro con Angiorresonancia horas después de su ingreso resultan normales. • 14 HORAS DE INGRESO: • Nuevo episodio convulsivo de MS izq que se maneja con Midazolam 0,2 mg/kg, persiste convulsión más compromiso de conciencia, se decide su conexión VM. • EEG: Actividad irritativa parieto-occipital der.

5. Status convulsivo (8/9) • Presenta fijación de la mirada y parpadeo, HTA y taquicardia, a pesar de infusión de Midazolam a 0,4 mg/kg/hora. 2°carga con FNB 20 mg/kg, Fenitoína 15 mg/kg por 2 veces. • EEG monitoreo continuo, con actividad irritativa de hemisferio der. más generalización ocasional y persistencia de taquicardia • Coma barbitúrico con Thiopental3 mg/kg hasta 7 mg/kg/hr. • EEG: estallido/supresión (a las 3 horas de Thiopental), con persistencia de foco der. • Pruebas hepáticas, ácido láctico, amonemia, gases, glicemia, normales.

6. 8/09/07 EEG continuo

7. Status Convulsivo (9-12/9) • A las 48 horas, disminución de Thiopental y reaparición de foco temporal der. por lo que se mantiene a 4,6 mg/kg/hr. Sin convulsiones clínicas. • Se inicia su suspensión al 3° día, quedando con FNB y FNT 5 mg/kg/d más Midazolam en infusión continua. • Niveles FNB en 26 u/ml, subterapéuticos de FNT. (se carga en dos oportunidades) • Se aumenta dosis de FNT a 9 mg/kg/día. Inicio Clonazepam • 2º RNM de cerebro normal.

8. Status Convulsivo (14/09) • Comienza a despertar. Aparecen episodios tónicos de MS y MI, con desviación de la mirada a izquierda, autolimitados algunos, algunos con marcha jacksoniana. • EEG con persistencia de foco descrito, que se generaliza. • SPECT: Hipoperfusión temporal anterior y mesial izquierda. • Nueva carga de FNB y FNT 15 mg/kg. • Ácido Valproico bolo de 3 mg/kg y luego infusión a 30 mg/kg/día.

9. EEG continuo/ 14 Sept Desorganizado y lento Actividad epiléptica focal alternando entre región temporal derecha e izquierda, con generalización 2°

10. Status Convulsivo (15/09) • Presentó en forma concomitante hiponatremia, se logró aumentar niveles de 120 mEq/lt a 135 mEq/lt en 24 horas. • Carga Propofol 2 mg/kg y luego infusión de 7 mg/kg/hr que es necesario aumentar hasta 10 mg/kg/hr ya que persisten descargas temporales der. que se generalizan 2°. E/S • Monitorización diaria de gases, triglicéridos, pruebas hepáticas y CK, normales.

11. Status Convulsivo (16-18/09) • 16/09 : Urticaria y niveles de FNT persisten bajos y se suspende. • Se sube dosis de FNB a 10 mg/kg/día para aumentar niveles 100 u/ml. • Se agrega Levetiracetamcon aumento progresivo de 15 a 40 mg/k/día en 48 horas. • 3º día de Propofol, reaparecen descargas temporales der. que se generalizan y se acompañan de convulsiones de MS por lo cual se decide su suspensión.

12. Status Convulsivo (18-25/09) • 18/09: Se inicia Isofluranoinhalatorioa 0,5% y se aumenta hasta 2,5%. • Se logra estallido/supresión a las 4-6 horas. • Se mantiene con Isofluranoinhalatorio 2% por una semana, sin crisis. • Alteración de GOT y GGT y tendencia a neutropenia: suspensión de Valproato. • Se inicia Oxcarbamazepina 48 mg/kg/día • Se aumenta FNB a 15 mg/kg/día.

13. Administración de Isoflurano

14. Administración de Isoflurano

15. Status Convulsivo (25/09-4/10) • Se intenta suspender, pero por reaparición de convulsiones clínicas y eléctricas subintrantes se reinstala hasta el 4/10/2007 • Se inicia Topiramato 6 mg/kg/día vía enteral. • Niveles de Oxcarbamazepina terapéuticos. • Inicia Bromuro de Potasio 56 mg/kg/día vo • Fondo de Ojo el 21/09 normal.

16. Status Convulsivo (4-11/10) Luego de suspensión de Isoflurano: sin crisis. Impresiona desconectado del medio, con movimientos atetósicos, difícil diferenciar compromiso por cuadro de base y por drogas utilizadas. Niveles terapéuticos de FNB, Oxcarbamazepina y bromuro de potasio, sin nuevos episodios convulsivos. 11/10, luego de intento de extubación frustro, más compromiso neurológico (movimientos respiratorios descoordinados y ausencia de deglución) se realiza Gastrostomía y Traqueostomía.

17. Evolución • Evoluciona con lenta recuperación de vigilia y conexión con el medio, disminución progresiva de movimientos coreoatetósicos, en rehabilitación motora. • RM cerebro 27/10: • Esclerosis hipocampal bilateral, surcos prominentes y ventrículomegalia. • 11/Nov: traslado a Clínica Los Coihues. • Posteriormente ha presentado nuevos episodios convulsivos que han motivado nuevas hospitalizaciones (última en Abril/08) que han suspendido temporalmente su rehabilitación.

18. RM cerebro 27/10

19. Evolución • VHS persistentemente alta (80 – 90) durante el primer mes de hospitalización que luego se normalizó. • Aparición progresiva de Trombocitosis hasta 1.200.000 por mm3el primer mes, normalización progresiva. • A su ingreso, si bien no había evidencias de infección bacteriana : se inicia Claritromicina , Cloxacilinay Cefotaxima. • A las 48 horas de intubación aparece foco neumónico con derrame laminar izquierdo, cultivo traqueal tomado al intubar + para 106 colonias de Pseudomonafluorescens: se cambia Cefotaxima por Ceftazidima más Amikacina, completó 21 y 14 días de tratamiento respectivamente. (Test del sudor normal)

20. Estudio Etiológico • Dos punciones lumbares: LCR normal. • LCR: PCR para Herpes 1, 2 y 6, CMV, Enterovirus y Micoplasma negativas, Cloruros normales, ADA negativo. • IgMMicoplasma y VEB, PCR para Parvovirus B19 en sangre negativas. • IgMpara Bartonella + leve que a los tres días se hizo negativa. • PCR West Nile negativa • C3 – C4, Inmunoglobulinas normales • IVX normal

21. Complicaciones • Síndrome perdedor de sal • Florinef hasta 0,3 mg/día más infusión de sodio hasta 7 mEq/kg/día. • Disminución progresiva de pérdidas de sal por orina lográndose suspender aporte extra de sodio ev y Florinef. • Niveles de Cortisol disminuidos, aprox tres semanas con Hidrocortisona en dosis de stress (100 mg/m2/día), con disminución lenta hasta su suspensión.

22. EEG pre alta

23. Diagnósticos • -Encefalitis grave Status convulsivo focal refractario (AERRPS) Daño neurológico 2º Síndrome extrapiramidal Epilepsia parcial residual Síndrome perdedor de sal recuperado • Neumonía por Pseudomonafluorescens • Traqueobronquitis por Staureus - • Reacción alérgica a Fenitoína • Neutropenia 2º a Ácido Valproico

24. Status Convulsivo Focal Refractario (AERRPS) • Encefalitis aguda • Persistencia de fiebre por > 2 sem, incluso semanas después de resolución de pleocitosis • Convulsiones parciales repetitivas / Status epiléptico • Necesidad de coma barbitúrico por algunas semanas. • Administración de barbitúricos en altas dosis y BDZ fueron parcialmente efectivas durante la fase aguda con dependencia de barbitúricos en la fase crónica • Al reducir coma barbitúrico: descargas parciales clínicas y subclínicas • EEG mejoró después de mejoría de la fiebre y convulsiones se harían menos frecuentes • RMC normal inicialmente. Posteriormente señales intensas en T2 y atrofia cortical difusa. (50%) • Pronóstico general: RDSM, Epilepsia refractaria • Se sugiere un proceso inflamatorio prolongado. Shyu CS. BrainDevMay 2008; 30 (5): 356- 61 Saito Y. BrainDevApr 2007; 29(3): 147-56 Kramer U. J ChildNeurol 2005; 20. 184 - 187

25. Status Convulsivo Focal Refractario (AERRPS)

26. STATUS EPILÉPTICO REFRACTARIO

27. STATUS EPILÉPTICO: Definición • Clasificación Internacional de Convulsiones Epilépticas: Aquella convulsión que dura más de 30 minutos o convulsiones intermitentes de las cuales el paciente no recupera la conciencia por más de 30 minutos. • Posteriormente el límite de tiempo fue acortado a 20 minutos • Basados en modelos animales Gastaut H: Classification of Status Epilepticus. AdvNeurol 1983: 34; 15 – 35 Treatment of convulsive status epilepticus. Recommendations of the Epilepsy Foundation of America’s Working Group on Status Epilepticus. JAMA 1993; 270: 854–59.

28. STATUS EPILÉPTICO: Definición • No debería esperarse más de 5-10 min para instaurar el protocolo de manejo del Status Convulsivo, ya que en la práctica la mayoría de las convulsiones que duran entre 5 a 10 minutos no cesarán a menos que se traten. Lowenstein DH. It´s time to revise definition of status epilepticus. Epilepsia 1999; 40: 120-122 Treiman DM et al. A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus: VeteransAffairs Status Epilepticus Cooperative Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 792–98.

29. Definiciones • Status convulsivo temprano: (5 – 30 min). Condición caracterizada por estado convulsivo generalizado de al menos 5 minutos, o convulsiones focales por al menos 15 minutos o al menos dos convulsiones sin recuperación de la conciencia entre ellas. • Status convulsivo establecido: aquella condición aguda epiléptica caracterizada por convulsiones continuas por al menos 30 minutos o por 30 minutos de convulsiones intermitentes sin recuperación de la conciencia entre ellas. Wasterlain CG. Definition and classification of status epilepticus. In Wasterlain CG, Treiman DM, eds. Status epilepticus. Cambridge, MA: MIT Press, 2006: 11-16 Abend N. Treatment of refractory SE: LiteratureReview and a proposedprotocol. PediatricNeurol 2008; 38: 377 - 390

30. Clasificación Status Epiléptico • 1967: Gastaut: • Generalizado • Convulsivo: • Tónico-Clónico • Tónico • Clónico • Mioclónico • No convulsivo • Parcial • Simple • Complejo

31. Status Epiléptico Etiología (ILAE) Status epiléptico No convulsivo • Alteración SNC (sintomática aguda, progresiva, remota) • Asociada a drogas (intoxicación, suspensión o bajos niveles de drogas antiepilépticas) • Criptogénica/Idiopática • SE que deja de convulsionar: • 14% tiene descargas EEG persistentes. • 48% descargas EEG intermitentes • En no comatosos > 50% tienen descargas EEG en la 1° hora • En comatosos 80% tienen descargas EEG en más cerca de las 24 horas. AbouKhaled K. Updates in Management of seizures and SE in criticallyillpatients. NeurolClin 2008; 26: 385-408

32. FISIOPATOLOGÍA STATUS CONVULSIVONo es solo una convulsión prolongada.Representa una reconfiguración de la red inhibitoria/excitatoria del tejido cerebral. Sistema excitatorio NMDA Sistema Inhibitorio GABA

33. FISIOPATOLOGÍA STATUS CONVULSIVO • Las descargas eléctricas producen cambios fisiológicos y bioquímicos a nivel cerebral. • Primeros miliseg a seg. • Fosforilación proteica. Se abren y cierran canales iónicos, se liberan NT y moduladores y se produce una desensibilización de receptores. • En seg a min. • R GABA se mueven desde la memb. sináptica a endosomas • R NMDA son movilizados desde donde se almacenan a la memb sináptica generándose cambios en la excitabilidad e inhibición neuronal. • En minutos a horas • Cambios maladaptativos que contribuyen a la hiperexcitabilidad (aumento de los neuropéptidosexcitatorios y disminución de los inhibitorios • Finalmente en días, horas a semanas posteriores • Cambios en la expresión génica resultado de la muerte y reorganización neuronal. • Por inhibición de síntesis proteica cerebral • Muerte neuronal por necrosis (daño mitocondrial) y/o apoptosis.

34. Manejo del Status convulsivo TIME IS BRAIN • Finalizar actividad ictal aguda. • El uso de anticonvulsivantes debe ser precoz y en dosis adecuadas, si en los primeros minutos puede haber desaparición de los R GABA entonces las BDZ deben usarse precozmente • Si un anticonvulsivante falla entonces debe usarse otro precozmente, cuyo mecanismo de acción sea distinto: Fosfenitoina/Fenitoina/Acido Valproico • Si fallan en dosis adecuadas: SE REFRACTARIO

35. Manejo Status Epiléptico • Mantener homeostasis para prevenir el daño neuronal • Maximizar el aporte de oxígeno y glucosa al cerebro • Mantener el FSC • Disminuir las demandas metabólicas cerebrales e hipertermia. • El diagnóstico EEG es importante pero no debe retrasar el manejo.

36. Status Epiléptico Refractario • Persistencia de las convulsiones a pesar de tratamiento adecuado con dos anticonvulsivantes. • Definición exacta poco clara. • Asociado a mayor morbimortalidad. • En adultos y niños: 10 – 70% . • En niños: • > 1 hora 26 – 45% • > 2 horas 17 – 25% • > 4 horas 10%

37. Status Epiléptico Refractario • Mayor asociación a etiología encefalítica • Días a semanas • Edades menores • Sin antecedentes previos • Mayor morbimortalidad (hiponatremia, epilepsia posterior, más días de UCI) • Holtlkamp M et al. Predictors and prognosis of refractory status epilepticustreated in a neurologicalintensivecareunit. J NeurolNeurosurgPsychiatry 2005; 76: 534 – 539 • Kramer U. Severerefractory status epilepticusowingtopresumedencephalitis. J ChildNeurol 2005; 20. 184 - 187

38. Status Epiléptico Refractario • El impacto del retraso en el tratamiento no sería menor. • 157 niños 1-16 años con convulsiones de > 5 min • Duración 5-29 min: 39%, > 29 min 61%. • Retardo del tratamiento en > 30 min afectó la respuesta. (a diferencia del manejo antes de 30 min) • 27 niños, tto de 1° y 2° línea 86% efectivo si convulsión dura < 20 min, 15% si dura > 30 min Eriksson K. Neurology 2005; 65: 1316-1318 Lewena S. EmergMedAust 2006; 18: 45-50

39. Metas del Tratamiento del SER • No hay consenso entre los especialistas, al usar inductores de coma • 34% fin de las convulsiones • 63% fin de las descargas epileptiformes EEG • 69% Estallido/supresión Holtkamp M.J NeurolNeurosurgPsychiatry 2003;74: 1095-1099 • Metaanálisis: 193 adultos SER compara E/S con fin de las convulsiones • E/S 4% / Abolición de conv 53% de recurrencia de conv • Mayor hipotensión (76% v/s 29%) • Sin diferencias en mortalidad, necesidad de cambio tto. Claassen J. Epilepsia 2002; 43: 146-153

40. EEG Estallido/Supresión

41. Tratamiento Status Convulsivo Refractario Abend N. Treatment of refractory Status Epilepticus: Literature Review and a proposed Protocol. Pediatr Neurol 2008; 38: 377 - 390

42. Midazolam • Rápida acción. Rápida penetración BHE. Tiempo corto de acción • Mecanismo: Modulación + de receptores tipo A de GABA, que suprimen la excitabilidad neuronal. • Metabolización hepática, eliminación renal. Uso prolongado extiende vida media. Taquifilaxis • Distintos estudios sugieren bolo inicial de 0,1-0,5 mg/kg, seguido de infusión de 1-30 mcg/kg/min. • Dosis en aumento rápidamente progresivo controlarían SER, con mínimos efectos. • Mayor frecuencia de recurrencia de convulsiones.

43. Pentobarbital • Anestésico ev que disminuye excitabilidad neuronal al mejorar la respuesta de los receptores GABA. • 1° metabolito del Thiopental. • Con respecto a FNB: > rápida penetración a la BHE, vida media más corta, > solubilidad lipídica. • > asociación a depresión miocárdica y respiratoria. • Metaanálisis lo asocia a menos falla de tto en el corto plazo, > hipotensión (c/r a MDZ y propofol). • Meta: Estallido/supresión, en comparación con Propofol y Midazolam (supresión de conv). • En SER: eficacia en niños 70-100%. • Carga 5 mg/kg; mantención 1-3 mg/kg/hr

44. Dosis altas de Fenobarbital • FNB disminuye la excitabilidad neuronal por igual mecanismo que Pentobarbital. • Tiene mayor vida media. • Droga de 1° línea en manejo de SE en niños. • En SER dosis mayores serían efectivas. Niveles de > 100 ug/ml. 94% de efectividad. • Dosis de 70 -80 mg/kg/día

45. Propofol • Anestésico general alkifenólico que modularía los receptores GABA.Rápida acción y fácilmente titulable. • Metabolización hepática, corta vida media, la que aumentaría con administración prolongada. • Estallido/supresión a los 35 min de inicio. • En niños: Sd infusión de Propofol, se relacionaría con dosis altas, uso prolongado, bajo índice de masa corporal, uso de catecolaminas y corticoides. Dieta ketogénica. • Estudio en SER sería más efectivo que Thiopental (64v/s 55% de desaparición de convulsiones) • Tiempo de uso 10- 264 horas (promedio 57 horas) • Dosis: 1-2 mg/kg, seguido de 1-5 mg/kg/hr. • No está establecido dosis ni tiempo de tto. • Monitorizar TG, CK, GS

46. Ketamina • Antagonista no competitivo de receptores NMDAG, por lo que puede ser efectivo en etapas tardías de SER (independiente de receptor GABA) • Podría ser neuroprotectora al disminuir el daño mediado por NMDAG. • Metabolizada por citocromo P450. • Carga: 2 mc/kg, seguida de infusión max de 7,5 mcg/kg/min por 2 sem. • Toxicidad cerebelar con infusión prolongada • Revisión reciente de literatura no evidencia de aumento PIC. Incluso mejora FSC por aumento de PA

47. Ácido Valproico • Modularía canales de sodio y calcio y la transmisión de GABA. • Tendría una efectividad de 78-100% en detener SER • Carga 20-30 mg/kg y luego bolos si la convulsión se yugula o en BIC si se mantiene, a 5 mg/kg/hr. • Hepatotoxicidad (1/500 niños < 2 años y con alt del metabolismo) • Más frecuente en uso crónico • Podría inducir encefalopatía independiente de niveles de amonio.

48. Anestésicos inhalados • Potenciación del receptor GABA tipo A postsináptico a nivel de vías talámo corticales. • Produce cambios EEG dosis dependientes que aumentarían la frecuencia y luego disminuyen el voltaje hasta llegar a Estallido/supresión. • Isoflurano por 1-55 horas logró E/S en 9/11 pacientes con SER, pero convulsiones reaparecen al discontinuarlo en 8/11, 3/8 sobreviven con déficit cognitivo. • Concentraciones 1,2-5%. Descrito hasta 26 días (x=11 días) • Hipotensión, ileo paralítico, trombosis venosa profunda. • Indicado frente a falla de otros anticonvulsivantes

49. Topiramato • Bloqueo de canales voltaje sensibles de sodio y calcio, modulación de receptor GABA tipo A, modulación de receptores de glutamato. • Al ser independiente de GABA sería útil en etapas avanzadas de SER. • A dosis bajas sería efectivo en 3-6 días, y más altas en 1 día. • Dosis en adultos 300-1600 mg/día/SNG

50. Levetiracetam • Acción a nivel de canales de calcio, receptores de glutamato y modulación de GABA. • Neuroprotector en animales con SE y reduciría efectos epileptogénicos. • No se une a proteínas plasmáticas y no se metaboliza en el hígado, eliminación renal, no tiene interacción con otras drogas. • Bioequivalencia entre dosis oral y ev. • Dosis SNG: 500-3000 mg/día, control convulsiones en 12-96 horas. • Uso < 4 días de SER sería mejor.