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DEFECTOS GENÉTICOS DE DEFICIENCIA DE CREATINA

DEFECTOS GENÉTICOS DE DEFICIENCIA DE CREATINA. Becaria: Bioq. Adriana Fochesato Directora: Dra. Dora Martínez Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas (CEMECO ). Deficiencia de Creatina.

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DEFECTOS GENÉTICOS DE DEFICIENCIA DE CREATINA

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Presentation Transcript

  1. DEFECTOS GENÉTICOS DE DEFICIENCIA DE CREATINA Becaria: Bioq. Adriana Fochesato Directora: Dra. Dora Martínez Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas (CEMECO)

  2. Deficiencia de Creatina Constituyen un grupo de enfermedades provocadas por alteraciones en lasíntesis y en el transporte de Creatina

  3. VIA METABOLICA DE CREATINA 1. Síntesis de creatina(Hígado, páncreas) Glicina Arginina AGAT Ornitina Guanidinoacetato S-adenosilmetionina GAMT S-adenosilhomocisteína 2. Captación de creatina (cerebro, músculo) Creatina CRTR 3. Sistema creatina/ creatina fosfato (cerebro, músculo) ATP ADP Creatina Creatina/fosfato CK Conversión no-enzimática Conversión no-enzimática Creatinina 4. Creatinina urinaria

  4. PATOLOGIAS HEREDITARIAS EN LA BIOSINTESIS DE LA Cr Deficiencia en AGAT (dAGAT) Deficiencia en GAMT (dGAMT) Deficiencia en transportador (dCRTR)

  5. 1. Síntesis de creatina(Hígado, páncreas) Glycina Arginina DEFECTOS METABOLICOS EN LA DEFICIENCIA DE CR AGAT Ornitina Guanidinoacetato S-adenosilmetionina GAMT S-adenosilhomocisteína 2. Captación de creatina (cerebro, músculo) Creatina CRTR 3. Sistema creatina/ creatina fosfato (cerebro, músculo) ATP ADP Creatina Creatina/fosfato CK Conversión no-enzimática Conversión no-enzimática Creatinina 4. Creatinina urinaria

  6. Características Clínicas de los DGDC d-AGAT d-GAMT d-CRTR  Tipo de herencia AR AR Ligada-X  Retraso del desarrollo +    Retardo mental +    Conducta autista - +  Retraso en el lenguaje+ +  Convulsiones +  +  Hipotonía –+-  Signos piramidales y extra- - + - piramidales  Incremento circunferencia - - + cefálica

  7. ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS d-AGAT d-GAMT d-CRTR  Espectroscopía de resonancia magnética H1 “in vivo” ( ERM H1 ) Ausente Ausente Ausente Cr/CrP Normal GAA RMN de cerebro Anormal Anormal Anormal (Globus pallidus) Anormal Anormal Anormal EEG

  8. OBJETIVOS GENERALES Contribuir desde la bioquímica al desarrollo de un nuevo capítulo de la Genética Médica, relacionados a los severos defectos innatos de la biosíntesis y transporte de la Creatina, dentro de un contexto multidisciplinario de Investigación Clínica.

  9. OBJETIVOS ESPECÍFICOS Cumplimentar el algoritmo de los DGDC, a través de los siguientes objetivos: • Analizar el perfil bioquímico de los presuntos sujetos involucrados. • Confirmar el diagnóstico del probando e identificar portadores. • Difundir a la comunidad médica y científica los resultados obtenidos.

  10. Compatibilidad Fenotípica Perfiles de los DGDC Determinación de GAA, Cr y Crn en orina GAA N Cr/Crn  GAA N Cr/CrnN GAA Determinar GAA en plasma ERM H1 Determinar Cr en plasma ERM H1 Investigar otras patologías dCRTR dGAMT dAGAT Estudios de captación de Cr y Moleculares Estudios Enzimáticos y Moleculares

  11. RESULTADOS Se analizaron 93 muestras de orina • Método Cualitativo Sakaguchi: 3,09 % Positivo • Método Cuantitativo por Cromatografía Gaseosa/FID:

  12. 1 mmol/molCrn; 2 no detectable; valores de referencia: GAA:2 – 220; Cr: 6 – 1208; 3 Cr/Crn: 0.006 – 0.72 (Verhoeven et al.,2005). RESULTADOS

  13. FENOTIPO BIOQUIMICO Metabolitos en orina d-AGATd-GAMTd-CRTR N GAA Cr Cr/Crn

  14. 1 2 1 2 1 2 1 1 2 2 PERFILES CROMATOGRÁFICOS Grupo II Perfil d-AGAT Testigos Grupo I Perfil normal Grupo III Perfil d-GAMT Grupo IV Perfil d-CRTR Referencias:1: Creatina,2: guanidinoacetato

  15. Confirmación del diagnóstico presuntivo • Medir la actividad enzimática de AGAT, GAMT y la funcionalidad del transportador. • Realizar el análisis molecular para identificar el gen mutado.

  16. DEFECTOS GENÉTICO DE DEFICIENCIA DE CREATINA La importancia de este proyecto estriba en la disponibilidad de una terapia eficaz y de muy bajo costo para las deficiencias de GAMT y AGAT, que de no ser detectadas a tiempo conducen a una discapacidad psico-motora-emocional invalidante. Resulta importante además, el desarrollo de un área genética no explorada con anterioridad en nuestro medio y de gran impacto asistencial y académico.

  17. MuchasGracias !

  18. MUCHAS GRACIAS !

  19. INTERRELACIONES METABÓLICAS Se analizaron en orina los metabolitos de pacientes nosológicamente definidos: • ACIDURIA METILMALÓNICA: 2 pacientes con Cr valor normal y GAA no detectable. • ACIDURIA PROPIÓNICA: 1 paciente, Cr no detectable; GAA no detestable • DEFICIENCIA DE ORNITINA TRANSCARBAMILASA (OCT): 1 paciente, Cr valor normal; GAA valor normal.

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