ENDOKRINOLOGI PANKREAS

1. ENDOKRINOLOGIPANKREAS Dr Sudiarto MS

2. Anatomi Pankreas • Pankreas terdiri 2 jaringan utama : • Acini ( sekresi enzim ke duodenum ) • Pulau Langerhans, yang berfungsi sekresi hormon langsung ke darah.

3. Terdiri 3 sel utama, alfa, beta dan delta yang dapat dibedakan morfologinya dgn pewarnaan. • Sel Alfa : sekresi glukagon, jumlahnya 25% total sel. • Sel Beta : sekresi insulin, 60% total sel • Sel Delta : sekresi somatostatin. 10% dari total sel. Adanya autoregulasi yang khas dari pulau Langerhans, misal : insulin menghambat sekresi glukagon sedang somatostatin menghambat sekresi insulin dan glukagon ( efek parakrin )

5. I H. Insulin • Biosintesis Insulin • Insulin merupakan protein kecil dgn BM 5808, terdiri dua rantai as. amino yg dihibungkan oleh ikatan disulfide. Sintesanya mirip sintesa protein umumnya : Translasi RNA insulin oleh ribosom pada reticulum endoplasma granular membentuk : Preprohormon insulin (BM :11.500) melekat pada reticulum endoplasma, membentuk : Proinsulin (BM:9000), melekat pada app. Golgi, dipecah menjadi : Insulin dan C peptide (terbungkus dalam granula sekretorik, siap disekresi)

6. Insulin mempunyai waktu paruh 6 menit, sehingga cepat dibersihkan oleh sirkulasi lewat metabolisme hati dan ginjal. Hal ini penting untuk mencegah efek berlebihan dari insulin (hipogilkemia). Sedang C-peptide, merupakan bag. pemecahan proinsulin yang tidak memiliki efek farmakologis, memiliki jumlah yang ekuivalen dengan insulin butuh lebih lama untuk dimetabolisir. Secara klinis ini sangat bermanfaat, krn susah mengukur kadar insulin darah secara langsung (karena cepat dimetabolisme), sehingga dapat diukur dari kadar C-peptide darah.

7. Pengaturan sekresi Insulin Pankreas dewasa normal mensekresi sekitar 40 50 unit insulin/hari. Intinya sekresi insulin dibagi 2 macam : • Sekresi insulin basal ; tanpa rangsangan eksogen, adalah jumlah yang disekresi dalam keadaan puasa. Diketahui bahwa kadar glukosa di bawah 80-100 mg/dl tidak merangsang sekresi insulin. • Sekresi insulin post pandrial (setelah makan/dengan dirangsang), sekresi sebagai respon rangsangan eksogen terutama intake makanan, terdiri 2 fase :

8. Fase 1 : • Jika kadar glukosa naik mendadak, terjadi lonjakan sekresi insulin yang berlangsung singkat • Fase 2 : • Jika kadar glukosa dipertahankan, maka sekresi insulin perlahan berkurang dan kemudian meningkat kembali sampai titik yang stabil. (hal ini penting dalam memahami kondisi patologis seperti DM)

11. Paparan kadar glukosa yang tinggi dalam waktu lama diketahui menjadi faktor penyebab desentisasi dari sel beta (salah satu teori penyebab diabetes militus/DM). • Sampai saat ini mekanisme pelepasan insulin karena pengaruh glukosa masih belum diketahui, mungkin karena protein carrier yang mengangkut glukosa ke intrasel pada pancreas (glukosa transporter-2/GLUT-2) memiliki afinitas yang rendah terhadap glukosa, sehingga hanya efektif bekerja pada kadar glukosa yang tinggi.

12. Telah diketahui bahwa pelepasan insulin dari granula-granula (melekat pada mikrofilamen) akibat kontraksi mikrofilamen yang disebabkan karena paparan calcium intrasel kadar tinggi mekanismenya • Uptake/influx (ambilan) ion Ca ke intrasel meningkat akibat stimulus glukosa pd sel beta • Eflux (pengeluaran) Ca diperlambat oleh kerja glukosa • Mobilisasi Ca dari mitokondria, akibat induksi cAMP oleh glukosa

13. Dikenal beberapa faktor pengaturan sekresi insulin ( Tabel 15-2, dibagi 3 kategori : 1.Stimulan langsung, menstimulasi rilis insulin secara langsung 2. Penguat ; mempotensiasi respon sel beta terhadap glukosa 3.Penghambat. Adanya faktor 1 oleh hormon-hormon pencernaan, menunjukkan pengaruh besar makanan ( awal rilis insulin ) daripada bahan-bahan yang masuk secara intravena.

14. Receptor dan kerja Insulin • Receptor dan kerja Insulin Untuk memberi efek awal pada target sel, insulin harus berikatan dengan receptor yang specific, yang merupakan protein pada membrane sel. Di mana receptor terdiri dari 4 sub unit yang saling berikatan bersama oleh ikatan disulfide, 2 sub unit alfa yang terletak dipermukaan membrane dan 2 sub unit beta yang menembus membrane menonjol ke sitoplasma.( lihat gambar )

15. Mekanisme : Insulin berikatan dg subunit alfa Aktivasi 2 subunit beta autofosforilisasi Aktivasi protein kinase Fosforilisasi beberapa enzim, shg ada yg jadi aktif ada yang jadi inaktif ( mis : aktivasi glikogen sintetase

16. Efek akhir perangsangan insulin • Dalam beberapa detik, membrane sel jadi sangat permeable terhadap glukosa, terutama pada sel otot dan lemak tapi tidak pada neuron (sel syaraf dan otak). Peningkatan transport ini mungkin disebabkan oleh penyatuan vesikel-vesikel intrasel dengan membrane, dimana vesikel tersebut membawa molekul protein transport glukosa/Glukose transporter (GLUT) • Membran jadi permeable terhadap as. amino, ion kalium dan fosfat.

17. Efek yang lebih lambat (10-15 menit), mengubah tingkat aktivitas enzim-enzim metabolic intraseluler. • Efek yang lebih lambat berlangsung selama beberapa jam-hari, adalah perubahan kecepatan translasi mRNA ribosom untuk membnetuk protein baru, dan efek yang lebih lambat lagi adalah transkripsi DNA.

18. Efek Parakrin Insulin Efek yang dihasilkan oleh produk sel endokrin terhadap sel disekitarnya disebut efek parakrin. Di sini insulin punya pengaruh menghambat sekresi glukagon. Karena glukosa hanya merangsang sel B dan D saja, sementara as. amino menstimulasi sekresi insulin dan glukagon, namun pengaruhnya terhadap insulin lebih kuat glukosa. Maka jenis dan jumlah hormon yang diproduksi oleh sel langerhans tergantung rasio karbohidrat dan protein pada intake makanan.

19. Efek Insulin terhadap Metabolisme Karbohidrat Begitu glukosa masuk dalam sirkulasi maka insulin menyebabkan ambilan, penyimpanan dan penggunaan glukosa yang cepat oleh semua jaringan tubuh, terutama oleh otot, adipose dan hati (80 % sel – sel tubuh)

20. Pengaruh Insulin dalam Meningkatkan Metabolisme Glukosa dalam Otot • Dalam kesehariannya jaringan otot lebih mengunakan as lemak. Otot hanya sedikit permeable terhadap glukosa, kecuali bila dirangsang insulin. Namun ada 2 kondisi otot mampu menggunakan sejumlah besar glukosa : • Saat kerja fisik yang sedang dan berat dalam waktu singkat (metabolisme anaerob), saat itu tanpa insulin pun otot jadi permeabel. • Beberapa jam setelah makan, saat terjadi kenaikan insulin.

21. Penyimpanan Glikogen dalam Otot Bila ada glukosa yang tersisa maka akan dirubah menjadi cadangan energi yang dapat disimpan dalam bentuk glikogen, yang terutama dapat digunakan untuk pemenuhan energi ledakan anaerob, melalui glikolisis (pemecahan glikogen) menjadi asam laktat yang dapat terjadi tanpa oksigen (anaerob)

22. Effect Sekresi Insulin Blood glucose is hight On Carbohidrate and fat metabolisme Hepar (Liver) Adipose Tissue • Glucose uptake → Blood glucose • begin to fall after meal • To be stored form glikogen : • Activity enzym glucokinase couse • phosphorylation glucose → glucose P. cannot difusi back • Activity enzym glikogen synthethase → polymerization glucose → glycogen → glycogen increase 5 -6 % total liver meals • Prometer conversion of excess glucose in fatty acid • Fatty acid triglycerides • Inhibit gluconeogenesis • Glucose up take / utilization • α glycerophosphat → glycerol • Promotes fatty acid synthetic • Combines glycerol + fatty acid → Triglyceride sotrage VLDL Lipoprotein lipase Fatty Acid Glycerol

23. Pelepasan Glikogen dari Hati saat Puasa. Saat glukosa menurun (diantara makan), maka akan menyebabkan hati melepaskan glukosa ke dalam sirkulasi darah • Mekanisme : • Berkurangnya kadar glukosa sekresi insulin turun, sekresi glukagon meningkat • Aktivitas glikogen sintetase menurun, fosforilisase naik • Enzim glukosa fosfat yg dihambat insulin aktiv lagi, sehingga radikal fosfat terlepas dari glukosa, sehingga dapat berdifusi kembali ke darah.

24. Ambilan dan Pemakaian Glukosa oleh Otak • Otak bersifat permeabel terhadap glukosa dan dapat memakai glukosa tanpa insulin. Hal ini kemungkinan disebabkan aadanya protein transport glukosa tertentu yang akan dijelaskan kemudian. • Walau otak dapat menggunakan sumber energi lain seperti lemak (tapi sulit), tapi glukosa adalah sumber energi terpenting bagi otak. Kadar glukosa dibawah 20-50 mg/dl dapat menyebabkan renjatan/shock hipoglikemik, yang ditandai dengan iritabilitas saraf progesif yang menyebabkan penderita pingsan, kejang sampai koma. • Selain itu insulin juga berperan pada pengangkutan glukosa ke dalam sel-sel lemak , terutama berguna untuk gugus gliserol molekul lemak. Sehingga secara tidak langsung insulin meningkatkan cadangan lemak

25. Protein Glucose Transpoter • Karena pada dasarnya membran sel tidak permeabel terhadap glukosa sehingga dibutuhkan protein carrier (pembawa) khusus. Yang dikenal dengan Glucose Transporter (GLUT), lihat tabel 15-4. • GLUT-1 dan GLUT-3 yang punya afinitas tinggi (sehingga mampu mengangkut glukosa dalam kondisi hipoglikemia sekalipun) sangat penting bagi otak yang membutuhkan banyak glukosa. Sedang asupan ke hati dan sel pankreas yang difasilitasi oleh GLUT-2 (yang berafinitas rendah), baru efektif pada kondisi kadar glukosa darah yang tinggi, hal ini menjelaskan mengapa sekresi insulin oleh pankreas dan uptake glukosa oleh hepatosit (sel hati) baru terjadi saat kadar glukosa darah tinggi. • GLUT 4 & GLUT 5 punya afinitas medium

27. Insulin Deficiency (Insulin Lack – Diabetes Mellitus) In the Liver Muscle Adipose Tissue • Activated enzim phosphorylase → splitting of glicogen into glucose phosphate • Activated glucose phosphatase → • phosphat • glucose • diffuse back in the blood • Up take glucose ↓ • Up take glucose ↓ • Synthesis triglycerides ↓ Intra cellular glucose deficience • Lipolisis ↑ • Amino acid up take ↓ Blood fatty acid ↑ • Protein degradation ↑ • Alternative energy source Hiperglycemia glukoneogenesis Blood amino acid

28. Alternative energy source Conversion in liver into : Excess of fatty acid in plasma • Phospholipid • Cholesterol • Triglycerida • Discharged into blood : high concentration lipid in the lipoprotein • Microangiophaty (Retina, neurophaty, ren glomerulus) • Development Atherosclerosis in people with serious DM • Mikroangiophaty (Intork, Stroke)

29. Insulin Lack – Insulin Deficiency (Diabetes Mellitus) • Excess fatty acid → Alternative energy • Transport mitochondria • Beta oksidasi fatty acid • Releasing extrim acetyl Co A → used energy to the pheripheral cell

30. Excess acetyl Co A is condented form aceto acetic acid • Released circulating blood • Aceto acetic acid cannot be metabolized by the tissue • Some of the aceto acetic acid is converted into β hidroxybutyric acid and acetone • These substances called ketone bodies (KB) • Large quantities KB in body fluid called ketosis • Large aceto acetic acid and β hidroxybutyric acid cause severe acidosis and coma with often lead to death

31. Efek Insulin trhdp Pertumbuhan Insulin bekerja secara sinergis dgn Growth Hormon, sperti diketahui bahwa fungsi insulin utk meningkatkan metabolisme sintesis (anabolisme) protein yg penting bagi pertumbuhan. Berikut ini (tabel 15-3) disajikan ringkasan Efek-Efek Endokrin dari Insulin

33. Peran Insulin dalam Pengalihan Metabolisme Karbohidrat dan Lipid : • Bila kadar glukosa rendah, maka sekresi insulin ditekan, dan sekresi glukagon meningkat dan sumber energi banyak diperoleh dari lemak kecuali otak • Bila kadar glukosa tinggi, sekresi insulin meningkat, glukosa/KH lebih banyak digunakan, kelebihannya disimpan dalam bentuk glikogen hati dan otot, serta lemak pada hati dan adiposa. • Saat hipoglikemia, sekresi growth hormon dan kortisol meningkat, tapi efek keduanya lambat • Epinefrin mampu meningkatkan konsentrasi glukosa saat stres (kerja fisik, syok sirkulasi, kecemasan dan ketegangan), lewat rangsangan saraf simpatis, namun juga meningkatkan konsentrasi as. lemak dalam plasma lewat glikogenolisis dan lipolisis. Secara kuantitatif peningkatan as. lemak lebih besar dari glukosa.

34. II. H Glukagon Fungsi hormon ini untuk meningkatkan glukosa darah, sehingga antagonis dengan insulin • Mekanisme Kerja : Glukagon berikatan dengan receptor membran, mengaktifkan adenil siklase pada membran sel hepatosit Terbentuk cAMP ( Cyclic Adenosin Monophospat ) Mengaktifkan Protein pengatur Protein Kinase MengaktifkanProtein Kinase

35. Mengaktifkan fosforilisase b kinase Merubah fosforilisase b menjadi fosforilisasea Meningkatkan pemecahan glikogen menjadi glukosa-1-fosfat Selanjutnya mengalami defosforilisasi dan glukosa dilepaskan dari sel-sel hati • Efek Metabolisme Glukagon : • Meningkatkan glikogenolisis ( pemecahan glikogen jadi glukosa ) • Meningkatkan glukoneogenesis • Meningkatkan lipolisis ( pemecahan lemak jadi as. lemak ), meningkatkan persediaan as. lemak

36. Menghambat penyimpanan TG oleh hati.Dalam dosis besar efeknya : • Meningkatkan kekuatan jantung • Menghambat sekresi lambung • Meningkatkan sekresi empedu • Pengaturan Sekresi Glukagon • Peningkatan glukosa darah menghambat sekresi glukagon • As. amino merangsang sekresi glukagon, sehingga memacu konversi as. amino menjadi glukosa • Kerja fisik merangsang sekresi glukagon

37. III. H. Somatostatin Seperti 2 hormon sebelumnya, somatostatin merupakan polipetida dengan BM rendah, dan half –lifenya hanya 2 menit. Faktor-faktor yang merangsang sekresi somatostatin : • Naiknya glukosa darah • Naiknya as. amino • Naiknya as. lemak • Naiknya hormon pencernaan yang disekresi upper GI sebagai respon asupan makanan.

38. Efek Somatostatin : • Secara parakrin menekan sekresi insulin dan glukagon • Menurunkan motalitas lambung, duodenum dan kandung empedu • Mengurangi sekresi dan absorbsi dalam saluran cerna. • Sehingga peran utama somatosatin adalah meningkatkan waktu assimilasi dari usus ke darah, menurunkan penggunaan nutrisi yang diabsorbsi jaringan, sehingga mencegah pemakaian makanan secara cepat dan membuat makanan tersedia dalam waktu lama. • Substansi somatostatin mirip hormon penghambat Growth Hormon.

39. Diabetes Militus • Diabetes Militus merupakan suatu kondisi dimana tubuh gagal meregulasi hiperglikemia yang kronis, artinya DM bukan hanya berarti defisiensi sekresi insulin.Pembagian : • DM tipe 1/Beta Cell Destruction leading to absolut deficiency ( dulu disebut IDDM = Insulin Dependent DM • DM tipe 2 (Dulu disebut NIDDM = Non Insulin Dependent DM)

40. DM tipe 1/Beta Cell Destruction leading to absolut deficiency ( dulu disebut IDDM = Insulin Dependent DM ). Pada kondisi ini sel beta rusak sehingga tak mampu memproduksi insulin, sehingga untuk kebutuhannya tergantung asupan dari luar. Terjadi sejak usia bayi dan anak-anak. Biasanya penderita kurus, karena terjadi lipolisis dan glukoneogenesis dari lemak, akibat tidak adanya insulin Penyebab : • Immune Mediated (penyakit autoimun) • Idiopatik (tak diketahui) • DM tipe I cepat menjadi hiperglikemia berat dan keto acidosis

41. DM tipe 2 ( Dulu disebut NIDDM = Non Insulin Dependent DM ) Pada kondisi ini tubuh masih mampu memproduksi insulin. Onsetnya pada usia dewasa. Penyebab : • Dominan insulin resisten + defisiensi insulin relatif. Hal ini dihubungkan dengan pada penderita obese yang mengalami penurunan jumlah receptor insulin, sehingga walaupun kadar insulin normal/meningkat, penderita tetap hiperglikemia. Faktor lain yang berpengaruh terhadap resistensi adalah faktor genetik dan lingkungan. • Dominan gangguan sekresi + insulin resisten

42. Gestasional Diabetes Militus ( GDM ) Intoleransi glukosa pada saat hamil • DM tipe lain : • Defek genetik fungsi sel Beta • Defek genetik insulin action • Penyakit pankreas eksokrin • Endokrinopati • Drug or chemical induced • Infeksi • Uncommon forms immune mediated diabetes • Sindrom genetik yang lain yang terkait dengan DM

43. Type II Diabetes – Resistance to the metabolic effects of insulin • Type II diabetes is far more common than type I, accounting for about 90 per cent of all cases of diabetes mellitus • In most cases, the onset of type II diabetes occurs after age 30, often between the ages of 50 and 60 years, and the disease develops gradually

44. Syndrome is often referred to as adult onset diabetes • This trend appears to be related mainly to the increasing prevalence of obesity, the most important risk factor for type II diabetes in children as well as in adults

45. Obesity, insulin resistance and “metabolic syndrome” usually precede development of type II diabetes • Type II diabetes in contrast to type I, is associated with increased plasma insulin concentration (hyperinsulinemia) • This occurs as a compensatory response by the pancreatic beta cells for diminished sensitivity of target tissues to the metabolic effects of insulin, a condition referred to as insulin resistance

46. The decrease in insulin sensitivity impairs carbohydrate utilization and storage, raising blood glucose and stimulating a compensatory increase in insulin secretion • Development of insulin resistance and impaired glucose metabolism is usually a gradual process, beginning with excess weight gain and obesity • The mechanisms that link obesity with resistance, however are still uncertain • Some studies suggest that there are fewer insulin receptors, especially in the skeletal muscle, liver, and adipose tissue, in obese than in lean subjects.

47. Insulin resistance is part of a cascade of disorder that is often called the “metabolic syndrome”. • The metabolic syndrome include : • Obesity, especially accumulation of abdominal fat • Insulin resistance • Fasting hyperglycemia

48. Lipid abnormalities such as increased blood triglycerides and decreased blood high density lipoprotein cholesterol • Hypertension All of the features of the metabolic syndrome are closely related to excess weight gain, especially when it is associated with accumulation of adipose tissue in the abdominal cavity around the visceral organs

49. The role of insulin resistance in contributing to some of the components of the metabolic syndrome is unclear, although it is clear that insulin resistance is the primary cause of increased blood glucose concentration • The major adverse consequence of the metabolic syndrome is cardiovascular disease, including atherosclerosis and injury to various organs throughout the body

50. Hiperglikemia sampai 300-1200mg/dl • Meningkatnya as.lemak darah, serta kolestrol, fosfolipid dan lipoprotein darah secara kronis memacu angiopati (kelainan pembuluh darah) seperti atherosclerosis : • mikroangiopati : pada kapiler retina, ginjal • makroangiopati : prinsipnya atherosclerosis yang dipercepat, komplikasinya berupa penyakit jantung koroner dan stroke. Berkurangnya protein • Pada batasan tertentu glukosa yang memasuki tubulus ginjal akan diresorbsi kembali, namun bila kadar glukosa darah lebih dari 180 mg/dl maka ada sebagian glukosa yang gagal diresorbsi dan masuk ke urin.