CENTRO DE INVESTIGACIONES TOXICOLÓGICAS S.A.

1. CENTRO DE INVESTIGACIONES TOXICOLÓGICAS S.A. Avda. Juan B. Alberdi 2986 (1406) Ciudad de Buenos Aires - ARGENTINA TEL: 54 11- 4613-1100 FAX: 54 11 -4613-3707 Internet: www.ciquime.org.ar E-mail: laboratorio@ciquime.org.ar

3. TOXICOLOGÍA GENERAL RIESGO TÓXICO

4. PROVERBIO Cuando el MAESTRO habla, los que no saben callan, los que quieren aprender escuchan, los que comprenden piensan, los intelectuales razonan, los sabios meditan y los …………….. siguen hablando

5. RECORDAR SIEMPRE UNA CORRELACIÓN ESTADÍSTICA NO IMPLICA UNA RELACIÓN CAUSA EFECTO

6. ESPERANZA DE VIDA AL NACIMIENTO Ambos Sexos PETROQUÍMICA MEDICAMENTOS FERTILIZANTES METALURGIA 1900 40 años COMUNICACIONES ADITIVOS ALIMENTARIOS 75 años 2000 PESTICIDAS DESARROLLOS TECNOLÓGICOS EFECTO NO DESEADO: CONTAMINACIÓN AMBIENTAL

7. “ DOSIS SOLA FACIT VENENUM” PARACELSO (1491-1541) “ LA DOSIS HACE AL VENENO”

8. TOXICO TOXICO: CUALQUIER AGENTE CAPAZ DE PRODUCIR UN EFECTO ADVERSO PARA LA SALUD – PROPIEDAD RELATIVA QUE DEPENDE DE LA DOSIS, EL INDIVIDUO Y DE LAS CIRCUNSTANCIAS

9. EVOLUCIÓN DE UNA “DENUNCIA DE CONTAMINACIÓN ORIGENES Presunción Percepción emocional Desinformación Intencionalidad Respuestas insuficientes, Inconsistentes y tardías Ignorancia Incapacidad Especulación Desubicación Consecuencias en la Población Descrecimiento y falta de confianza en las autoridades Sensación de abandono Inseguridad – Temor Falsas ideas y creencias SECUELAS

10. CAPACIDAD DESARROLLADA EN CUANTO A EVALUACIÓN DE LA PELIGROSIDAD DE SUSTANCIAS PARA LA SALUD EN SIETE CATEGORÍAS DE UN UNIVERSO SELECCIONADO 10 24 2 26 38 2 14 10 18 56 18 18 3 36 25 5 14 1 34 46

11. CAPACIDAD DESARROLLADA EN CUANTO A EVALUACIÓN DE LA PELIGROSIDAD DE SUSTANCIAS PARA LA SALUD EN SIETE CATEGORÍAS DE UN UNIVERSO SELECCIONADO 11 11 78 12 12 76 10 8 82 Evaluación lo mas Completa posible Inf mínima disp. sobre toxicidad Alguna inf disp pero menos que minima Evaluación parcial Sin inf. Sobre toxicidad FUENTE: Adaptado de National Academy of Sciences/National Research Council Report on Toxicity Testing Strategies to Determine Needs and Priorities. National Academy Press, Washington, D.C 1984

12. Typical Cost of Descriptive Toxicity Tests

13. Typical Cost of Descriptive Toxicity Tests

14. CLASIFICACIÓN DE LA TOXICIDAD SEGÚN OMS

15. SECUENCIA DE HECHOS QUE SIGUEN A LA EXPOSICIÓN HUMANA A SUSTANCIAS PELIGROSAS CONTACTO HUMANO ABSORCIÓN CORRIENTE SANGUINEA EXCRECIÓN BIOTRANSFORMACIÓN (por ej. hígado) METABOLITOS METABOLITOS MÁS TÓXICOS MENOS TÓXICOS CORRIENTE SANGUINEA RECAMBIO Y REPARACIÓN EFECTOS EN FUNCIONES CORPORALES EFECTOS TÓXICOS (genéticos, carcinogénicos, teratogénicos, inmunotóxicos, etc)

16. BIOACCESIBILIDAD POSIBILIDAD DE QUE LA SUSTANCIA ENTRE EN CONTACTO CON UN ORGANISMO VIVO. BIODISPONIBILIDAD ABSORCIÓN POR EL ORGANISMO VIVO DE LA SUSTANCIA BIOACCESIBLE.

17. EVOLUCIÓN EFECTO TÓXICO TOXICO Agrupaciones Moleculares Molécula Enzimas Circuitos Metabólicos Daño celular Disfunciones Orgánicas Daño Sistémico Daño Tisular MUERTE Intoxicación

18. TOXICOLOGIA CLASICA Estudió: Dosis o cantidad de una sustancia que produce efectos graves y/o la muerte en animales o el hombre. TOXICOLOGIA MODERNA Estudia: Dosis, cantidad o concentración de una sustancia, que administrada a un individuo durante setenta años no le produce ningún efecto.

19. TOXICIDAD Toxic Dose Low DT Lo CT Lo Toxic Concentration Low DL Lo Lethal Dose Low CL Lo Lethal Concentration Low DL 50 Lethal Dose Fifty CL 50 Lethal Concentration Fifty

20. TOXICIDAD Non Observable Effects Levels NOEL NOAEL Non Observable Adverse Effects Levels LOEL Lowest Observable Effects Levels LOAEL Lowest Observable Adverse Effects Levels FEL Frank Effects Levels

21. NOEL: Non observable effects levels NOAEL: Non observable adverse effects levels LOEL: Lowest observable effects levels LOAEL: Lowest obsevable adverse effect level FEL: Frank effects levels % RESPUESTA Aumento de peso Reducción de la fertilidad Patología hepática NOEL NOAEL LOG DE LA DOSIS LOEL LOAEL FEL

22. FACTORES QUE INCIDEN EN LOS EFECTOS TÓXICOS Estado Físico: Gas, líquido, Sólido Factores de la Sustancia Solubilidad - Volatilidad Estructura Molecular: Funciones Químicas Dosis-Tiempo de Exposición Vía de Exposición:Inhalatoria-oral-dérmica Factores del Receptor Estado de Salud: Estado Nutricional Suceptibilidad-Predisposición Genética Inmunidad

23. FACTORES QUE INCIDEN EN LOS EFECTOS TÓXICOS Macroclima Microclima Factores Ambientales EspaciosConfinados CondicionesMeteorológicas Topografía

24. Paladar SNC Ojo Ojo Oreja Cerebro Oreja Corazón Corazón Diente Brazo Pierna Genitales externos Sistema Nervioso Central Corazón Brazos Ojos Piernas Dientes Paladar Genitales externos Usualmente no susceptible A teratogenos Oreja

25. FORMACIÓN DE ADUCTOS CARCINOGENESIS QUÍMICA A • ENZIMAS DE REPARACIÓN: REGULASAS 1er CORTE: ENDONUCLEASA 2do CORTE: EXONUCLEASA B II) POLIMERASA: SINTETIZA EL SEGMENTO III) LIGASA: LO UNE BASES: ADENINA – TIMINA – GUANINA - CITOSINA EXCRECIÓN URINARIA DEL ADUCTO

26. MECANISMO DE REPLICACIÓN Y RESPUESTA CARCINOGENESIS QUÍMICA 1ra Posibilidad: Destrucción del núcleo por atipia MUERTE 2da Posibilidad: Destrucción de la célula por atipia MUERTE 3ra Posibilidad: Respuesta Inmunológica CÁNCER QUÍMICO

27. CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN CARCINOGENESIS IARC EVIDENCIAS EPA GRUPO TIPO HUMANAS ANIMAL GRUPO TIPO 1 CARCINÓGENO HUMANO CARCINÓGENO HUMANO SUFICIENTES A LIMITADAS LIMITADAS --- SUFICIENTES -- SUFICIENTES MUY FUERTES PROBABLE PROBABLE PROBABLE B1 B1 B1/B2 2A PROBABLE --- SUFICIENTES LIMITADAS MUY FUERTES LIMITADAS --- --- B2 B2 B2/C POSIBLE POSIBLE POSIBLE 2B POSIBLE 3 NO CLASIFICABLE SIN DATOS O MUY LIMITADAS C/D NO CLASIFICABLE 4 PROBABLE NO CANCERÍGENO E PROBABLEMENTE NO CANCERÍGENO SIN EVIDENCIAS

28. INDEC Año 2013 TABACO Y CANCERÍGENOS Total de atados de 20 cigarrillos vendidos: 2.060 millones = 41.200 millones de cigarrillos. PRINCIPALES CANCERÍGENOS GENERADOS DURANTE LA COMBUSTIÓN DEL CIGARRILLO Dimetilnitrosamina: 70 µg x 41.200 millones = 2.884 kg 70 mg x 41.200 millones = 2.884 Ton Alquitrán Benzopireno: 40 µg x 41.200 millones = 1.648 kg Falta computar: Importación y Contrabando

29. SACARINA Y CÁNCER Ratas machos y hembras recibieron una dósis de Sacarina de 5g x kg x día, equivalente al 5% del total de su dieta, durante dos años. • Se observó la aparición de cáncer de vejiga en ratas machos. • Se comprobó la formación de cristales de sacarina en la vejiga de ratas machos. EL CÁNCER ES CONSECUENCIA DE LA SACARINA O DE LA IRRITACIÓN CONSTANTE PRODUCIDA POR LOS CRISTALES? Las ratas hembras no desarrollaron cáncer de vejiga pero tampoco se demostró la presencia de cristales de sacarina en sus vejigas. Dosis teórica necesaria para desarrollar cáncer en humanos 350 g para 70 kg de peso por día Fuente: “From Mice to Men: The Benefits and Limitations of Animal Testing in Predicting Human Cancer Risk “ New York 1991.-

30. CAS CHEMICAL ABSTRACT SERVICE Nº TOTAL DE PRODUCTOS QUÍMICOS (AL 03/07/14) 88.739.300 PRODUCTOS QUÍMICOS REGULADOS Y DE USO FRECUENTE 310.651 PRODUCTOS CANCERÍGENOS GRUPO 1 DEL IARC 113 MEZCLAS 12

31. CAUSAS DE MUERTE ARGENTINA 52 % EPISODIOS CARDIOCIRCULATORIOS (INFARTO, ACV, HIPERTENSIÓN) 12 % ACCIDENTES (VÌA PÙBLICA, LABORALES, HOGAR) 10 % CANCER (TODOS LOS TIPOS)

32. AMENAZA Factor externo de riesgo, representado por la sustancia tóxica.

33. VULNERABILIDAD Factor interno de riesgo, representado por el hombre o el ecosistema.

34. RIESGO Probabilidad de exceder un valor específico de daños a la salud o el ecosistema, en un lugar dado y durante un tiempo de exposición determinado.

35. RIESGO AMENAZA VULNERABILIDAD

36. RIESGO TÓXICO RESPUESTA UFS x MF DOSIS Rfd NOAEL

37. RIESGO TÓXICO DOSIS DE REFERENCIA – VIA ORAL NOAEL o NOEL Rdf = UFS x MF DOSIS DE SEGURIDAD PARA AGUA POTABLE (NOAEL o NOEL) x Pc HA= UFS x Wc Rdf = Dosis de Referencia HA= Health Advisories UFS= Factores de incertidumbre: Compensan la incertidumbre debida a la sensibilidad de le especie humana y la derivada de la extrapolación al hombre de resultados obtenidos en experiencias con animales. MF= Modifying factor: compensa las incertidumbres científicas no incluidas anteriormente. Rango de 1 a 10 Pc= Peso corporal (70kg) Wc= Consumo de agua diario – Adultos 2.0 litro, Niños 1.0 litros

38. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL CALCULO DE LA “DOSIS EFECTIVA” INHALADA Di = k x Wf x l x Ci Unidades: mg/ kg/ día K= Factor de conversión que relaciona el peso corporal estándar de un adulto (70 kg) y convierte µg a mg. Wf= “Factor viento” calculado dividiendo la predominancia anual del viento por 100. Ej 38% dirección N Wf = 38/100 = 0.38 l= Promedio de volúmen de aire inhalado por día por un adulto (estandard) l = 23m3/día Ci= Concentración ambiental de la sustancia bajo estudio, presente en el aire, expresada en µg/m3 Di = 1,43 x 10-5 x Wf x 23 x Ci

39. TOXICOLOGIA AMBIENTAL RIESGO = AMENAZA X VULNERABILIDAD Función probabilística: RIESGO MÁXIMO = 1 X 1 = 1 RIESGO CERO = 1 X 0 = 0 Se expresa en %

40. FACTORES DE INCERTIDUMBRE CÁLCULO: • Propiedades físicas y químicas • Propiedades irritantes (ojos – piel) • Toxicidad (DL 50, subcrónica, crónica • Mutagénesis • Teratogénesis • Tumorogénesis • Regulaciones Nacionales e Internacionales

41. FACTORES DE INCERTIDUMBRE CONSULTA EN BASE DE DATOS: • IRIS (Integrated Risk Information System-US EPA • GENE-TOX (US EPA) • National Toxicology Programme (NTP –USA) • REPROTOX (Reproductive Toxicology Centre – USA) • IARC (International Agency for Research on Cancer – OMS – Francia) • ATSDR (Agency for Toxic Substances and Desease Registry – USA) • IPCS (International Programme on Chemical Safety – OMS) • Toda otra información válida

42. RIESGO - VOLUNTARIO - INVOLUNTARIO

43. RIESGOS ASOCIADOS • Ingestión de aguas o alimentos con alto contenido de metales (As-Pb) • Exposición a alta temperatura • Consumo de tabaco – alcohol – drogas • Deficiencias nutricionales • Deficiencias genéticas • Edad – Sexo • Patologías intercurrentes

44. EVALUACIÓN DE RIESGO VALORES DE REFERENCIA HUMANOS PESO CORPORAL: EDAD PESO 0-1 año 1-11 años 12-17 años 18-70 años 10 kg. 30 kg 50 kg 70 kg VIDA MEDIA: 70 años INGESTA DE LÍQUIDOS: Adultos Niños 2 L /día 1 L/día INGESTA SÓLIDOS: Adultos Niños 1,8 Kg /día 1,2 kg/día AIRE INSPIRADO: Adultos Niños 20 m3/día 15 m3/día POLVO AMBIENTAL INGERIDO: 20 mg/día

45. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL

46. EVALUACIÓN DE RIESGO EVALUACIÓN DE LA INFORMACION EXISTENTE Muestreo y análisis en los diferentes compartimientos del ecosistema Climatología Tipo de suelo Hidrogeología Cubierta superficial Uso del suelo Uso del agua CARACTERIZACIÓN DE LOS CONTAMINANTES IDENTIFICACIÓN DE LAS VÍAS DE EXPOSICIÓN Aire – Alimentos – Bebidas - Suelo Subgrupos demográficos EVALUACIÓN DE LA EXPOSICIÓN HUMANA DETERMINACIÓN DEL RIESGO A LA SALUD Información Toxicológica CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

47. CADENA ALIMENTARIA Es la corriente de energía y nutrientes que se establece entre las distintas especies, para su alimentación BIOACUMULACIÓN Es la capacidad de un organismo para fijar y concentrar en sus tejidos una sustancia química BIOMAGNIFICACIÓN Es el incremento continuo de la concentración de un compuesto químico a través de cada eslabón de la cadena alimentaria

48. VIAS DE INGRESO DE XENOBIÓTICOS CADENA TRÓFICA ANIMAL solo se consumen herbívoros : CADENA TRÓFICA MARINA presa - depredador • Bovinos • Ovinos • Caprinos • Porcinos • Aves • Equinos ? HOMBRE MUJER LECHE • Cremación • Cementerios Reservorio cerrado confinamiento CONSUMO DIRECTO DE VEGETALES

49. INGESTA DIARIA MÁXIMA ESTIMADA (IDME) La IDME es una predicción de la ingesta diaria máxima de residuos de un plaguicida basada en los supuestos de consumo medio diario de alimentos por persona y en los residuos máximos presentes en la porción comestible de un alimento, corregidos para tener en cuenta la reducción o el aumento de los residuos que resultan de la preparación, la cocción o la elaboración comercial. La IDME se expresa en miligramos del residuo por persona.

50. INGESTA DIARIA MÁXIMA TEÓRICA (IDTM) La IDMT es una predicción de la ingesta diaria máxima de residuos de un plaguicida, basada en supuestos de los niveles de LRM de residuos en el alimento y del promedio del consumo diario de alimentos por persona. La IDMT se expresa en miligramos de residuos por persona.