Câncer de cólon e reto

1. Câncer de cólon e reto Paula Lourençato Valéria Correia

2. Epidemiologia • É a segunda causa de óbito no mundo após câncer pulmonar; • Câncer comum em países ocidentais, cujos fatores ambientais - • Desenvolvimento industrial : países do Leste Europeu, Estados Unidos, Austrália e Nova Zelândia possuem incidência 10x maior do que no México, América do Sul e África • Alimentação de predominantemente protéica (carne vermelha), alta ingesta calórica, baixa ingesta de fibras vegetais não-absorvíveis e alta ingesta de carboidratos refinados. - estão fortemente relacionados à sua incidência;

3. Epidemiologia • No Brasil está entre as 5 principais causas de mortalidade • INCA detectou que em 2001 ocorreram 16.165 casos novos com mortalidade estimada de 4,20/100.000 hab; • Dados de 2010 detectaram: • 28.110 casos novos , sendo 13.310 em homens e 14.800 mulheres. • Mortalidade de 11.322, para 5.305 homens e 6.017 mulheres

4. Epidemiologia • Tem seu pico de incidência entre os 60 e 79 anos; cerca de 20% ocorre antes dos 50 anos; • No tocante ao gênero, a incidência homem x mulher é 1,2:1 quando se refere particularmente ao Reto, e quanto ao Cólon não se diferenciam; • INCA relata que no Brasil é o 5° tumor maligno mais freqüente entre homens e o 4° tumor maligno mais freqüente entre mulheres (dados de 2006).

5. Epidemiologia • Outros fatores que propiciam o câncer: • comorbidade: -Colite Ulcerativa: aumenta de 10 a 20 vezes e está relacionado a duração e extensão da doença; -Chron: aumenta de 4 a 7 vezes ; - Extrofia congênita da bexiga (raro, relação pouco detectada);

6. Epidemiologia • Predisposição genética: -indivíduos com 1 parente de 1°grau tem aumento da incidência de 2 a 3 vezes, se 2 parentes de 1° aumenta de 5 a 6 vezes; -85% são tumores aneuplóides com mutação no gene APC, do protoncogenese K-RAS e do P53 (serão discutidos na patologia) -98% são adenocarcinomas, -2% restantes compreendem: sarcomas, leiomiosarcomas e tumores carcinóides

7. Epidemiologia -estima-se que pacientes portadores da Síndrome da Polipose adenomatosa Familiar (FAP) em 100% dos casos desenvolvem adenocarcinoma colorretal; - Outras síndromes como: Peutz-Jeghers, Crowden, câncer colorretal não-polipose hereditário (CCNPH ou Lynch), também cursam relativamente com o desenvolvimento do câncer colorretal.

8. Epidemiologia • Estudos epidemiológicos sugerem que o uso de AINES exercem efeito protetor contra o câncer do cólon, devido a inibição da COX2. Essa enzima é superexpressa no epitélio neoplásico e regulam a angiogênese e apoptose; • A pesquisa foi realizada com mulheres que tomaram de 4 a 6 aspirinas/di por 10 anos e tiveram a incidência reduzida;

9. Patologia • Etiopatologia: • A base patológica é definida pela sequência adenoma - carcinoma. • Verifica-se que o pico de incidência dos pólipos adenomatosos antecede em alguns anos o pico do câncer colorretal; • Quando um adenocarcinoma é detectado em estágio precoce, frequentemente existe um tecido adenomatoso circunjacente; • Sobretudo, pode se desenvolver sem evidências precursoras ou ter passado por um estágio polipóide;

10. Patologia • Carcinogênese molecular: • Para o Cólon existem duas vias de patogenia. A primeira é a do gene APC/B-catenina, que leva ao acúmulo de várias oncogeneses com proliferação epitelial localizada, formação de adenomas decorrente a perda do gene APC no cromossomo 5q21, e segue com carcinomas; • Esse gene é produtor de uma proteína que liga feixes de microtúbulos e promovem adesão e migração celular e regula a B-catenina que é um sinalizador do desenvolvimento normal do epitélio intestinal; • A perda da função do APC gera a proliferação celular;

11. Patologia • Mutação do K-ras: tem o papel na transdução do sinal intracelular; • Perdas dos SMADs: perda do alelo 18q21 que é um supressor de tumor; • Perda do p53: ocorre no cromossomo 17p • A segunda via: Via de instabilidade microssatélite que se caracteriza por lesões no DNA a cursar com mal pareamento, muito comum na CCNPH. Segue com mutações em genes mantenedores de estrutura e reguladores do crescimento, como TGF-B e BAX.

12. Esquema de alterações morfológicas e moleculares na sequência adenoma-carcinoma

13. Patologia • A produção de mucina não é fator etiopatogênico, porem é frequente produzida por tumores e possuem importante ação disseminadora; • Síndrome da Polipose Adenomatosa Familiar (FAP): é causada pela mutação no gene 5q21,e se dividem em: -Clássica: são pólipos adenotubulares e poucos vilosos, e são necessários no mínimo 100 pólipos para o diagnóstico; -Atenuada: em média 30 pólipos, frequentes no cólon proximal -Sd. Gardner: semelhantes à clássica, porem há combinações com osteomas, cistos epidérmicos e fibromatose; -Sd. Turcot: é rara, soma com o desenvolvimento de glioblastomas cerebrais; • Síndrome do Câncer ColorretalNão-Polipose Hereditário: é autossômica dominante, com poucos adenomas e decorrente a instabilidade microssatélite.

14. Polipose adenomatosa familiar, superfície mucosa com inúmeros adenomas polipóides

15. Morfologia • Importante diferenciar a distribuição: -ceco/cólon ascendente= 22% -cólon transverso= 11% -cólon descendente= 6% -cólon sigmóide= 55% • Iniciam-se com lesão in situ e evoluem para diferentes padrões; • Alguns, evoluem para o padrão anel de sinete.

16. Células em anel de sinete em adenocarcinoma Padrão mucinoso do adenocarcinoma colorretal

17. Morfologia • Tumores do colon proximal tendem a ser polipóides e exofíticas que se estendem para parede do cólon descendente e ceco, raramente gera obstrução; • O padrão dos tumores do cólon distal é obstrutivo, com desenvolvimento anular/circular (anel de guardanapo), com margens sobrelevadas e região média ulcerada; • A evolução de ambas culminam em massas firmes, esbranquiçadas, que causam enrugamento da superfície serosa; • A diferenciação celular vai desde células colunares altas até uma anaplasia total

21. Quadro Clínico • Manifestações clínicas: • Permanecem assíntomáticos por anos • Cânceres do ceco e cólon direito: fadiga, fraqueza, anemia ferropriva, devido ao sangramento intenso; • Cânceres do lado esquerdo: sangue oculto nas fezes, alteração do hábito intestinal e dor em cólica no quadrante inferior esquerdo; • Cânceres do reto e sigmóide são muito mais infiltrativos e geram manifestações sistêmicas mais rápidas: mal-estar e perda de peso.

22. Tumor carcinóide • Tumor carcinóide: • É carcinoma-like, derivados de celular endócrinas residentes mucosas que geram compostos bioativos. Podem originar-se do tecido pancreático, paripancreático, pulmonar e árvore biliar e compreendem praticamente os 2%restantes; • Manifestações clínicas: geram manifestações inespecíficas, porem cursa com Sindrome de Zolling-Ellison, Sindrome de Cushing, hiperinsulinismo.

23. Diagnóstico • História suspeita • Exame físico • Exames endoscópicos confirmação do • Exames de imagem diagnóstico

24. Diagnóstico • Exame proctológico(toque retal): • Deve ser feito na suspeita de câncer colorretal, um dos fatores mais importantes na diminuição da morbimortalidade é o tempo de evolução da lesão • Permite identificar lesão endurecida • Identificar presença de sangue na luva

25. Diagnóstico • Retossigmoidoscopia: • identificação correta do local da lesão colorretal • sempre indicada na suspeita de câncer retal

26. Diagnóstico • Colonoscopia: • Viazualização de toda a mucosa do cólon e reto • Identifica melhor pequenas lesões e fornece um achado histopatológico • Diagnóstico do câncer colônico • Retirada de pólipos que estão fora da área de ressecção da lesão principal • Se presença de lesão infiltrativa → realizar a biópsia se possível

29. Diagnóstico • Exame radiológico contrastado do cólon (enema opaco): • Indicado para pacientes com oclusão ou suboclusão • Quando não tiver acesso à colonoscopia

34. Estadiamento de dukes modificado por gunderson e sosin

35. CÂNCER DE CÓLON – Estadiamento • TNM: • TX: tumor não avaliável;  • Tis: carcinoma in situ;  • T1: tumor infiltra a submucosa;  • T2: tumor infiltra a muscular própria;  • T3: tumor infiltra até a subserosa ou gordura pericolorretal;  • T4: tumor invade outros órgãos ou estruturas e/ou perfura o peritônio visceral

36. Estadiamento • N0: sem metástases linfonodais;  • N1: metástases em 1 a 3 linfonodos regionais; • N2: metástases em 4 ou mais linfonodos regionais • M0: sem metástases a distância;  • M1: metástases a distância Obs: principais sítios de metástase são fígado*, pulmões*, cérebro e ossos

37. Estádio 0 – TisN0M0, sobrevida em 5 anos de 100% • Estádio I – T1N0M0, sobrevida em 5 anos de 93,2% • Estádio IIa – T3N0M0, sobrevida em 5 anos de 84,7% • Estádio IIb – T4N0M0, sobrevida em 5 anos de 72,2% • Estádio IIIa – T1N1M0, sobrevida em 5 anos de 83,4% • Estádio IIIb – T3N1M0, sobrevida em 5 anos de 64,1% • Estádio IIIc – TN2M0, sobrevida em 5 anos de 44,3% • Estádio IV – TNM1, sobrevida em 5 anos 8,1% • Obs: em pacientes com linfonodos negativos, no mínimo 12 linfonodos devem ser avaliados

38. Como estadiar • Toque retal, colonoscopia, raio-x de tórax, tomografia computadorizada (TC) de abdome total e pelve, função hepática, desidrogenase láctica (DHL) e antígeno carcinoembriônico (CEA) • TC de tórax • Tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-TC): particularmente útil na detecção de lesões extra-hepáticas em pacientes com metástases hepáticas potencialmente ressecáveis 

39. Tratamento • Estádios 0 e I • Ressecção cirúrgica oncológica exclusiva • Probabilidade de cura desses pacientes é da ordem de 90% • Não há indicação de tratamento adjuvante

40. Estádio II • Ressecção cirúrgica oncológica, com retirada apropriada dos linfonodos • Quimioterapia adjuvante (6 meses): pacientes com fatores de risco (como tumores primários perfurados ou obstruídos, com células em anel de sinete, aneuploides, pobremente diferenciados, com invasão linfovascular ou perineural, ou com deleção do cromossomo 18q, bem como casos com menos de 12 linfonodos regionais analisados no espécime cirúrgico ou CEA elevado pré-cirúrgico

41. Medicamentos usados para QT: Fluoropirimidina oral:capecitabina na dose de 2.000 mg/m² VO, em 2 tomadas, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, por 8 ciclos, ou UFT, 300 mg/m²/dia, dividido em 3 tomadas, + leucovorin (LV), 90 mg/dia, do D1 ao D28, a cada 5 semanas, por 5 ciclos

42. Estádio III • Ressecção cirúrgica oncológica • com retirada em bloco de linfonodos até a origem do vaso que nutre o tumor • seguida de QT adjuvante por total de 6 meses • Medicamentos usados para QT: mFOLFOX6, que consiste em oxaliplatina, 85 mg/m² EV, durante 2 h, no D1, LV, 400 mg/m² EV, no D1 (conjuntamente com a oxaliplatina), e 5-FU, 400 mg/m² EV bolus (logo após LV), seguido de 5-FU, 2.400 mg/m² EV, em infusão contínua, por 46 h, no D1, a cada 2 semanas, por 12 ciclos

43. Estádio IV • O tratamento sistêmico exclusivo, ou seja,sem ressecção do tumor primário, é seguro quando não há sinais de obstrução ou sangramento • Nos pacientes em que se considera a ressecção das lesões metastáticas, a ressecção com intento curativo do tumor primário é imprescindível • Obs: a ressecabilidade de metástases é fator associado a ganhos significativos em sobrevida

44. Metástases hepáticas e pulmonares • Tratamento quimioterápico sistêmico neoadjuvante • Ressecção das metástases pulmonares e hepáticas, em caso de doença relativamente localizada e boa resposta ao tratamento quimioterápico inicial • Considerar tratamento adjuvante após ressecção, completando 6 meses de QT

45. Recidiva locorregional • Ressecção cirúrgica do local de recorrência, seguida de radioterapia (RT) • CEA em elevação • Tentar identificar o local de metástase com TC de tórax, abdome e pelve • Exame por PET-TC está indicado, se disponível

46. Acompanhamento sugerido: • 1º ao 2º ano – exame físico e avaliação laboratorial incluindo CEA de 3 em 3 meses*, raio-x ou TC de tórax de 6 em 6 meses e TC de abdome e pelve de 6 em 6 meses. Colonoscopia entre 1º e 2º ano • 3º ao 5º ano – exame físico e avaliação laboratorial incluindo CEA de 6 em 6 meses*, raio-x ou TC de tórax e TC abdome e pelve anual. Colonoscopia de 3 em 3 anos.

47. CÂNCER DE RETO • É dividido em reto baixo (até 5 cm da borda anal), reto médio (entre 5 e 10 cm da borda anal) e reto alto (entre 10 e 15 cm da borda anal). Apenas o reto alto é peritonizado em sua porção anterior e lateral. • É importante determinar a distância entre o limite inferior do tumor e a borda anal

48. Como estadiar • TNM igual ao câncer de cólon com adição de ultrassonografia (US) endoscópica ou ressonância nuclear magnética (RNM) do reto • Esses exames são eficazes no estadiamento, com acurácia em torno de 80% para determinar o estádio T e 60% para o estádio N • US endorretal é o método mais sensível (90%) na avaliação do grau de invasão local do tumor

49. Tratamento • Estádios 0 e I • Lesão bem ou moderadamente diferenciada, SEM invasão vascular, linfática ou perineural, SEM componente mucinoso • Reto baixo – ressecção local transanal; alguns grupos favorecem aplicação adjuvante de RT, combinada ou não com QT. • Reto médio e alto – ressecção anterior baixa com ressecção total do mesorreto, buscando margem proximal de 5 cm e distal de 2 cm; não há necessidade de tratamento adjuvante

50. Estádios clínicos 0 e I • Lesão pouco diferenciada ou indiferenciada, ou COM invasão vascular, linfática ou perineural, ou COM componente mucinoso • Reto baixo – considerar ressecção local transanal seguida de tratamento adjuvante. A princípio, evitar ao máximo a amputação do reto • Reto médio e alto – ressecção anterior baixa com ressecção total do mesorreto, buscando margem proximal de 5 cm e distal de 2 cm; não há necessidade de tratamento adjuvante