SERMit gynekologin näkökulmasta

1. SERMit gynekologin näkökulmasta Eila Suvanto-Luukkonen, LT synnytysten , naistentautien ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri OYS, synnytys- ja naistentautien klinikka

2. SERMin kahdet kasvot • Aikaansaa estrogeenisia tai antiestrogeenisia vaikutuksia kohdekudoksesta riippuen • Jokaisella SERMillä oma spektrinsä • Kaikista saatava mittava kliininen kokemus ennen kuin voidaan ottaa laajaan kliiniseen käyttöön

4. Kliinisessä käytössä olevat SERMit (Pharmaca Fennica) • Syöpälääkkeet • sytostaatit ja muut syöpälääkkeet • rintasyövän adjuvanttihoitoon käytettävät lääkkeet • ANTIESTROGEENIT • Tamoksifeeni, toremifeeni, fulvestrantti • Sukupuolihormonit • Antiestrogeenit • Klomifeeni • Aineenvaihdunta- ja umpierityssairauksien lääkkeet • Osteoporoosin ehkäisyyn ja hoitoon käytettävät lääkkeet • SERMit • raloksifeeni

5. Naisen menopaussistatus? • S-FSH > 30IU/l • >6kk amenorrhea • Usein vaikea määrittää: • Sytostaattihoito sotkee • Osalla palautuva amenorrhea • Hormonihoidon aikana otettu FSH ei luotettava • Pitäisi olla 4vk tauko, joka ei mahdollinen • Anamneesi, oireet, ovarioiden UÄ, endometriumin tilanne

6. Tamoksifeeni • 30v ollut käytössä, kultainen standardi • Alun perin kehiteltiin lääkettä ovulaatioinduktioon • Tutkituin, eniten kliinistä kokemusta • 55 RCT, 37000 rintasyöpäpotilasta • Teho kiistaton: • vähentää syövän uusiumaa 42% ja kuolleisuutta 22%

7. Tamoksifeeni • Antiestrogeeni rinnassa, keskushermostossa • Estrogeenivaikutus: luu, endometrium, ovario • lukuisia ei-toivottuja ominaisuuksia

8. Tamoksifeenin ongelmat • Laskimotukosriski • Kuten HRT (RR 1.9) • Munasarjakystat • Pre- ja postmenopausaalisilla • Endometrium • Kystinen atrofia • Paksuuntuminen (strooma) • Polyypit • Carcinoma RR 2,4 • Kohtu • Leiomyomat, sarkoomat • Silmä: harmaakaihi Elin Danielson-Gambogi: Poutapäivä

9. Tamoksifeenitutkimukset, yhteenveto Shelly et al 2008

10. Miksi tamoksifeeni aiheuttaa endometriumin syöpää? • Estrogeenivaikutus selittää osan • Agressiivisemmissa syövissä eri syntymekanismi: • Tmx aikaansaa DNA-addukteja, jotka altistavat malignille transformaatiolle • K-ras onkogeenin mutaatioita myös löydetty

11. Tamoksifeenin endometriumvaikutukset

12. Endometriumlöydökset • Oireettomista postmenopausaalisista rintasyöpäpotilaista 15-21 %:lta löytyy poikkeava endometriumlöydös (polyyppi tai hyperplasia) ja 2-4 %:lla atyyppinen muutos. • Näillä 18X riski saada atyyppisiä muutoksia. • 5v tamoksifeenin käytön jälkeen atyyppistä endometriumin hyperplasiaa 11,7 %:lla naisista, joilla ennen hoidon alkua oli poikkeava endometrium (vs 0.7%). • Endometriumin polyyppeja esiintyy myös enemmän naisilla, joilla kaikututkimuslöydös on poikkeava ennen hoidon aloitusta (17,5 % vs. 12,9 %). • ACOG suositus: Obst&Gynecol 2006;107:1475-8.

13. Tamoksifeeni ja endometriumpolyypit • Esiintyvyys on 8-36 %. • polyypit kookkaampia, turvonneita, sisältävät enemmän fibroosia sekä rauhashyperplasiaa ja niitä voi olla useita. • Jos limakalvo paksu => sonohysterografia ja endometriumnäyte • Diagnostisia ongelmia aiheuttaa tamoksifeenin aikaansaama ns. kystinen atrofia • Kaikki tamoksifeenihoidon aikana löydetyt polyypit tulee poistaa hysteroskooppisesti, 3-11 % niistä muuttuu pahanlaatuisiksi Härkki ym. Lääkärilehti 2007

14. Seurantasuositus • Premenopausaalisilla endometriumia ei rutiininomaista seurantaa, koska ei ole todettu tamoksifeenistä johtuvaa pahanlaatuisten kohtumuutosten riskiä. • Postmenopausaalisilla matalan riskin potilailla, joilla normaali löydös ennen tamoksifeenin aloittamista, ei rutiiniUÄ:stä hyötyä • hoidon aikana esiintyvä ylimääräinen verenvuoto on aina aihe jatkotutkimuksiin!

15. Seurantasuositus • Suuren riskin potilaille vuosittain UÄ ja tarvittaessa sonohysterografia ja endometriumnäyte • tamoksifeenin tilalle voi harkita aromataasin estäjää. • Gynekologinen tutkimus, UÄ ja endometriumnäyte ennen tamoksifeenihoidon aloitusta • Mikäli vuotoa, UÄ-tutkimus ja herkästi endometriumnäyte • Endometriumlöydöksillä yhteys annoskokoon ja hoidon kestoon • Rintasyöpäpotilaalla kakkossyöpä useinmiten kohtu(SIR 1.5)- tai ovario (SIR 1.3)!Levi et al Ann Oncol. 2003 Jan;14(1):71-3

16. tamoksifeenin vaikutus ovarioon

17. Tamoksifeenin ovariovaikutukset • Stimuloi ovariota • Premenopausaalisista 50% menstruoi • Raskaus kontraindisoitu! Ehkäisy!! • Ovariokystia • 50-80% premenopausaalisilla, 10% postmp • Benignejä, mutta hämmentäviä • Ei lisää ovariocarcinoomaa • Cave! BRCA-suvut • Shushan et al Am J Obstet Gynecol 1996;174:141-4Seoud et al:Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001;100:77-80 • Mouritz MJ et al Br J Cancer. 1999 Apr;79(11-12):1761-4

18. Toremifeeni • Tamoksifeenin veroinen ER+ rintasyövän adjuvanttihoidossa • Hyvin tutkittu: 350 000 potilasvuotta • Endometriumvaikutukset kuten TMX • Ei kuitenkaan DNA-addukteja • Laskee kolesterolia ja LDL, nostaa HDL (parempi kuin tmx) • Tromboemboliset komplikaatiot mahdollisesti vähemmän kuin tmx

19. Fulvestrantti • Steroidi, voimakas antiestrogeeni • Parenteraalinen annostelu • Koska ei estrogeenivaikutusta, ei stimuloi endometriumia • Luu? Lipidit? Keskushermosto?

20. Raloksifeeni • Indikaationa osteoporoosin esto • Tutkittu myös rintasyövän estossa • 40 000 tutkimuspotilasta, RCT, 1-8v • Antiestrogeeninen rintarauhasessa • Estrogeeninen luussa, CNS, lipidit • Neutraali endometriumilla • Moen & Keating Drugs 2008;68:2059-83. Review

21. Raloksifeenin turvallisuus • Sydäntapahtumia, aivohalvauksia ei enempää kuin lumeryhmässä • Laskimotukosriski kuten tmx tai HRT • Vaihdevuosioireet lisääntyvät kuten tmx • Neutraali endometriumilla • Ei virtsainkontinenssia eikä laskeumia • Keskushermosto: ei negatiivista vaikutusta kognitiivisiin toimintoihin

22. Raloksifeeni ja laskimotukosriski

23. Raloksifeeni rintasyövän estossa

24. STAR: tamoksifeeni vs raloksifeeni • Invasiivista rintasyöpää ehkäisivät yhtä hyvin • Noninvasiivista tautia oli tmx-ryhmässä vähemmän, joskaan ei tilastollisesti merkitsevästi

25. RaloksifeenitutkimuksetShelly et al 2008

27. Onko uusia SERMejä näkyvissä? • On, mutta monen molekyylin kohdalla kliininen tutkimus on lopetettu

28. Tutkimus lopetettu: Droloksifeeni Idoxifeeni Ormeloksifeeni Levormeloksifeeni Tutkimusta jatketaan: Ospemifeeni Arzoksifeeni Pipendoksifeeni Basedoksifeeni Uudempia SERMejä

29. SERMit, joiden tutkimus lopetettu • Droloksifeeni • Muistutti vaikutuksiltaan tmx, muttei yhtä tehokas rintasyövän estossa • Idoxifeeni • Yhtä tehokas kuin tmx, mutta antiestrogeeninen luussa ja epäedulliset endometriumvaikutukset, lisäksi raportoitiin laskeumia • Ormeloksifeeni • Kehitettiin E-pilleriksi Intiassa • Virtsainkontinenssi ja laskeumat ongelmana • Levormeloksifeeni • Kuten edellä, lisäksi turvotusta ja endometriumlöydöksiä

30. Ospemifeeni • Tamoksifeenin biologisesti aktiivinen metaboliitti • Ei aiheuta DNA-addukteja(vrt toremifeeni) • Ei stimuloi endometriumia (Rutanen et al Menopause 2003, Komi et al Menopause 2005) • Estrogeeninen vaikutus • Luu, lipidit, vagina • SHBG ja gonadotropiineihin voimakkaampi vaikutus kuin RLX

31. Basedoksifeeni • 500 potilaan aineisto, 6kk seurantaRonkin Obstet Gynekol 2005 • Faasi III tutkimuksia menossa • Luussa estrogeenivaikutus • Turnover laskee 20-25% • Antiestrogeeninen rintarauhasessa, kohdussa • inhiboi rintarauhaskudoksen proliferaatiota Stump Ann Pharmacother 2007. • Kupeeraa CEE:n endometriumia stimuloivan vaikutuksen rotilla Kharode Endocrinology 2008

32. Bazedoksifeenin endometriumvaikutus Ronkin Obstet Gynekol 2005

33. Estrogeenivaikutus Luu Verisuonisto Keskushermosto Vagina Sidekudos, rusto Antiestrogeeni vaikutus Rintarauhanen Kohtu Endometrium Neutraali Ovario Maksa Ideaalinen SERM

34. Tulevaisuus • Ideaalista SERMiä odotellessa • Tamoksifeenin veroinen tai parempi SERM rintasyövän estossa ilman ovario- ja kohtusivuvaikutuksia • SERM+ estrogeeni? • Tiboloni?? • Aromataasiestäjät…

35. Kiitos!