A fertőzések elleni immunológiai védelem

1. A fertőzések elleni immunológiai védelem

4. PATOGÉNEK Vírusok, Baktériumok, Gombák Paraziták Egysejtes protozoa Soksejtes férgek MAGAS KEZDETI DÓZIS MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSOK A VÉDELMI MECHANIZMUSOK ELKERÜLÉSÉRE EMBERI SZERVEZET TÁPANYAGBAN GAZDAG A PATOGÉNEK SZÁMÁRA VÉDELMI MECHANIZMUSOK Fizikai határok/Természetes immunitás Szerzett immunitás Ha a természetes immunitás nem tudja fékezni a fertőzést, a patogén eljut a perifériás nyirokszervekbe és aktiválja az adaptív immunválaszt

5. AZ IMMUN FELÜGYELET ÉLETET MENT Kedvező körülmények között a baktériumok 15-20 percenként osztódnak Az emberi testben az immunrendszer hiányában a feltételek kedvezőek – nincs védekező mechanizmus A PATOGÉNEK LEGGYAKORIBB BEJUTÁSI HELYEI A NYÁLKAHÁRTYA FELÜLETEK ÉS A BŐR

6. A legtöbb patogén a mukózális felszíneken keresztül jut a szervezetbe

7. ANATÓMIAI ÉS FIZIOLÓGIAI HATÁROK lizozim a könnyben és nyálban kötőhártya csillókkal bélelt légutak, köhögés, tüsszentés ép bőr gyomorsav mukózus membrán és mucin kommenzális baktériumok a bélben, a hüvelyben, a bőrön vizelés folyamata a húgyvezetékekben komplement molekulák a vérben

8. AZ ELSŐ VÉDELMI VONAL MECHANIZMUSAI A BŐRBEN ÉS A NYÁLKAHÁRTYÁBAN

9. A bőr és a mukózus epitél, mint természetes határok

10. A gyulladás bakteriális fertőzés vagy trauma oldott mediátorok oldott mediátorok aktivált endotél

11. NAPOK

12. Akut gyulladásA szervezetgyorsan kialakuló válaszavalamilyen szövetkárosító hatásra. Célja hogy a védekezés fontos elemei – leukociták és plazma fehérjék – eljussanak a károsodás helyszínére.Az akut gyulladás három fő komponense:(1) az érintett erek átmérője megnő, ami fokozott vérátáramlást eredményez(2) növekszik az érfal átjárhatósága(3) a leukociták kivándorlása a kis erekből, felhalmozódásuk és aktiválódásuk a károsodás területén

13. Akut gyulladást kiváltó hatások• Fertőzések (patogén mikrobák és mikrobiális toxinok)• Trauma (zúzódás és mélyreható sérülés) • Fizikai és kémiai ágensek (égés, fagyás, sugárzás, számos vegyi anyag a környezetünkben) • Szöveti nekrózis• Idegen test (szálka, varrat, stb.) • Immunreakciók (hiperszenzitivitási reakciók, autoimmun folyamatok)

14. Az akut gyulladás klasszikus tünetei: - pír (rubor) - duzzanat (tumor) - melegség (calor) - fájdalom (dolor) - funkcióvesztés (functio laesa)

15. KÉMIAI MEDIÁTOROK • Láz IL-1, IL-6, TNF • Fájdalom prosztaglandinok, bradykinin • Szövetkárosodás neutrofilek és makrofágok által termelt: • lizoszomális enzimek • oxigén metabolitok • nitrogén monoxid (NO)

16. NEUTROFIL GRANULOCITA • vérben legnagyobb számban (a keringő leukociták • 68%-át teszik ki a keringő granulociták 99%-át alkotják) • fagocitózisra képesek • egészséges szövetben nem jellemző • szöveti sérülés hatására vándorlás, kórokozók eliminálása • (enzim, reaktív oxigén intermedier) • akut gyulladásos folyamatok fő sejtes résztvevői

17. A neutrofilek „gördülése” gyenge adhéziós kölcsönhatások mellett (szelektinek) Áramlás Bazális membrán „Gördülő adhézió” Diapedezis Migráció Szoros kőtődés A NEUTROFIL GRANULOCITÁK MIGRÁCIÓJA VÉRBŐL A GYULLADT SZÖVETEKBE

18. GENNY A genny sárgásfehér, sárga vagy barnássárga váladék, ami a gerincesekben gennykeltő baktériummal történő fertőzése során termelődik. A genny fehérjében gazdag (liquor puris), rengeteg elhalt sejtet tartalmaz.

19. AZ AKUT FÁZIS REAKCIÓ IL-6 Mannóz kötő lektin/fehérje MBL/MBP C-reaktív fehérje (CRP) Máj Szérum amiloid protein (SAP) Fibrinogén IL-6 HATÁSÁRA A MÁJ AKUT FÁZIS FEHÉRJÉKET TERMEL

20. A teljes gyógyulás folyamata akut gyulladást követően vér nekrotikus szövet neutrofil folyadék és fehérjék monocita neutrofil apoptózis érés nyirok makrofág törmelék új vérerek növekedési faktor sebgyógyulás fibroblasztok

21. A PATOGÉNEK EGY RÉSZE KÖZVETLEN SZÖVETKÁROSODÁST KÉPES LÉTREHOZNI BETEGSÉG Tonsilitis Skarlát Toxic shock szindróma Ételmérgezés Diphteria Tetanus Cholera Gram (-) szepszis Meningitisz Pneumonia Tífusz Bakteriális bélfertőzés Sebfertőzés Pestis Bárányhimlő Hepatitis Poliomyelitis Kanyaró Influenza Herpesz

22. A FERTŐZÉSEK EGY RÉSZÉBEN A PATOGÉNEK ELLENI IMMUNVÁLASZ OKOZ SZÖVETKÁROSODÁST BETEGSÉG Vese betegség Érlerakódás Glomerulonephritis Vese károsodás Másodlagos syphilisben Átmeneti vese lerakódás Reumás láz Hemolitikus anaemia Tuberculosis Tuberculoid lepra Aseptikus meningitis Lyme arthritis Schistosomiasis

23. fagocitózis sejten belüli pusztítás FAGOCITÓZIS fagocita baktérium LPS NK-SEJTEK fertőzött sejt lízise NK-sejt vírussal fertőzött sejt GYULLADÁS citokinek TNF neutrofil IL-12 baktérium LPS NK-sejt IFN makrofág KOMPLEMENT C-fehérjék baktérium lízise gyulladás baktérium komplement függő fagocitózis A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI

24. A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE

25. fagocitózis sejten belüli pusztítás FAGOCITÓZIS fagocita baktérium LPS A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE (VAGY MÁS PATOGÉNT) • antigén prezentálás • citokin termelés

26. KOMPLEMENT C-fehérjék baktérium lízise gyulladás baktérium komplement függő fagocitózis A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE KIS KOMPLEMENT-FRAGMENSEK GYULLADÁS C3a

27. GYULLADÁS citokinek TNF neutrofil IL-12 baktérium LPS NK-sejt IFN makrofág A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE A makrofágok által termelt IL-12 hozzájárul az effektor T sejtek aktiválásához, az effektor T sejtek által termelt IFN gamma „kiélezi” a makrofágok ölőmechanizmusait.

28. NK-SEJTEK fertőzött sejt lízise NK-sejt vírussal fertőzött sejt A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC) Az Fc-receptor keresztkötések aktiválják az NK sejt ölőmechanizmusait A célsejt apoptózissal elhal Az ellenanyag kötődis a sejtfelszíni antigénhez Az NK sejtek receptorai érzkelik a kötött ellenanyagokat

29. A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSÉNEK HELYE A patogének a bőrön, vagy a nyálkahártyákon át jutnak be a szervezetbe Az adaptív immunitás effektor sejtjei és molekulái a véráram révén a fertőzött szövetekbe vándorolnak Az adaptív immunitás a másodlagos immun- szervekben aktiválódik (APC-k!) A bejutás helyén lépnek működésbe a veleszületett immunitás mechanizmusai A veleszületett és a szerzett immunitás végrehajtó mechanizmusai szorosan együttműködnek a patogének elpusztítása és eliminálása érdekében.

30. A patogének elleni immunválasz A veleszületett immunitás mindenütt ható mechanizmusai (0-4 h) Már meglévő, nem specifikus effektor sejtek általi felismerés A patogén eltávolítása Fertőzés A veleszületett immunitás indukált mechanizmusai (4-96 h) Felismerés, effektor sejtek aktiválódása A patogén eltávolítása Fertőzés Effektor sejtek vándorlása a fertőzés helyére Felismerés naív B és T sejtek által A szerzett immunitás mechanizmusai (>96 h) Az antigén egy közeli másodlagos nyirokszervbe szállítódik Klonális expanzió és effektor sejtekké történő differenciálódás A patogén eltávolítása Fertőzés Protektív immunitás A patogén eltávolítása Már meglévő, specifikus ellenanyagok és effektor T sejtek általi felismerés Újrafertőződés A patogén eltávolítása Immunológiai memória Memória B és T sejtek általi felismerés Gyors osztódás és differenciálódás effektor sejtekké Újrafertőződés

31. A fertőzések megelőzése

32. A fertőzések megelőzésének lehetősége IMMUNIZÁLÁS Aktív Passzív a gazdaszervezet maga termeli kész ellenanyagokat az ellenanyagokat, immunsejteket kap a gazdaszervezet természetes természetes mesterséges mesterséges

33. Aktív, passzív immunizálás összehasonlítása aktívpasszív Védettség megjelenése lassúazonnal (2 hét) Tartam hosszúrövid (évek) passzív védettség aktív oltás idő

34. Immunitás Természetes Aktív: betegség, immunizálódás (sorozatos találkozás az adott kórokozóval) Passzív-in utero, placentán át, maternális (anyai IgG, folyamatos, homológ) - születés után, colostrális, anyatej utján IgG, IgA

35. Immunitás-ImmunizálásMesterséges/passzív Passzív immunizálás: időleges védettség kész ellenanyagok bevitelével eredet: homológ heterológ (human) (állatból származó) szérumbetegség

36. Passzív oltóanyagok: Human Gamma-globulin 16% - súlyos vírusfertőzések FSME bulin - kullancsencephalitisellen Tetanus immunglobulin Varicella immunglobulin (Varitect) CMV immunglobulin (Cytotect) Hepatitis B immunglobulin (Aunativ) (Hepatect) Rabies immunglobulin RSV immunglobulin (Palivisumab)

37. oltóanyagok, vakcinák - elölt baktériumok - inaktívált (elölt) vírusok - attenuált (élő, gyengített) baktériumok, vírusok - toxoid, anatoxin (méregtelenített toxin) - tisztított antigének, u.n. protektív antigének, alegység vakcinák - rekombináns vakcinák Immunitás-ImmunizálásMesterséges/aktív

38. A vakcinákkomponensei

39. Attenuálás: Avirulencia csökkentése, vagy teljes elvesztése lehetőségek: -állatpatogén törzsek keresése -hőérzékeny, hőrezisztens mutánsok keresése -exotoxinból toxoid előállítás, stb Protektív antigének, alegység vakcinák a védekező reakciókat, immunválaszt elsősorban provokáló antigén lehet: -toxoid, a toxoid egy része, -sejtfal, tok szénhidrát komponense -szintetikus peptidek

40. Rekombináns vakcinák géntechnológiával „vektorba” (attenuált vírusba, baktériumba) épített protektív antigén, mely az attenuált mikroorganizmussal együtt „szaporodik” a szervezetben

41. Adjuvánsok: olyan anyagok, melyek az antigénnel együtt adva erősítik az immunválaszt Hatásmechanizmus: - depo hatás (alumínium hidroxid, alumínium- phosphate gél, olajok, stb.), lassabb felszívódás - makrofág, limfocita stimuláció Egyéb: az élő szervezetben lassan degradálódó mikrokapszulákba (liposzóma) zárt antigén „Controlled release delivery system”

42. Biológiai terápia • A biológiai terápia olyan gyógyszeres eljárásra utal, amelyet valamely pontosan meghatározott immunológiai célpont ellen vetnek be, vagy immunológiai mechanizmus indukálásával kívánják elérni a kívánt hatást. • A célzott terápia a klinikai immunológiában és onkológiában arra utal, hogy egy gyógyászati eljárás a hatását specifikus módon, egyetlen meghatározott targeten keresztül fejti ki, szemben az elterjedt hagyományos eljárásokkal, melyek kevésbé specifikusak (pl. szteroidok, citosztatikumok). • A biológiai választ módosító szerek (BRM) legtöbbször citokin, interferon, növekedési faktor vagy kolónia stimuláló faktor csoportokban tartoznak, és biológiai folyamatok módosításán keresztül fejtik ki hatásukat (pl. sejtnövekedés indukálása). • Védőoltások

43. Az első olyan orvosi terápiás beavatkozás, amelyet a betegség okának megértése és hatékony megcélzása segítségével alkottak meg Edwin Klebs 1834-1913 Emil von Behring 1854-1917 Orvosi Nobel díj, 1901: „a szérumterápia terén végzett munkájáért, különösen annak a diftéria elleni alkalmazásáért, ahol úttörő munkát fejtett ki, és hatásos fegyvert adott az orvostudomány kezébe a betegség és a halál elleni küzdelemben” Diftéria antitoxin, 1890 Bókay János ifj. 1858-1937 „nemzetközi felkérésre klinikailag ellenőrizte a Behring-féle diftériaellenes gyógysavó oltás hatását” 1894 október Corynebacterium diphtheriae Klebs-Löffler bacillus (1883) Tom, a ló (1894, London)

44. A biológiai terápiás eljárások fejlődésének mérföldkövei • Szérum terápia a diftéria (torokgyík) gyógyítására (1890) • Az agammaglobulinaemia (közönséges variabilis immundeficiencia) gyógyítása tisztított immunglobulin G-vel (IVIG, Humaglobin, stb…1952) • A monoklonális antitesttermelés elvének és gyakorlatának kidolgozása (Köhler és Milstein, 1975), és az első egér-monoklonális antitestterápia kifejlesztése a transzplantációt követő rejekciós epizódok kezelésére (Muromonoab-OKT3, 1986)

45. César Milstein Niels K Jerne Georges JF Köhler • Orvosi Nobel díj, 1984 • Niels K. Jerne, Georges J.F. Köhler és César Milstein • HIBRIDOMA TECHNIKA • kifejlesztése

46. Monoklonális antitestek, mint beadható gyógyszerek? Az egérben termelődő antitestek emberbe oltva -fajidegen fehérjeként - hatékony immunválaszt indukálhatnak. (ld. immunogenitást meghatározó tényezők – filogenetikai távolság!) Hogyan kerülhető meg a probléma?

47. Humán Kiméra Humanizált A monoklonális antitestek evolúciója Egér /Patkány

48. Monoklonális ellenanyagok felhasználási lehetőségei a klinikai gyakorlatban • DIAGNOSZTIKA • Vércsoport meghatározás (anti-A, anti-B, anti-D ellenanyagokkal) • Komplex antigén keverékek analizálása (szérum, liquor) • Sejttípusokra jellemző markerek azonosítása • Immunhisztokémia • Limfómák tipizálása CD markerek segítségével • TERÁPIA • Sejtek elválasztása • CD34+ csontvelői őssejtek gyűjtése autológ/allogén transzplantációhoz perifériás vérből • Sejtfelszíni és oldott molekulák funkcionális vizsgálata • Sejt aktiváltsági állapotának vizsgálata • Célzott kemoterápia • CD20+ B-sejtek elleni antitestek B-sejtes limfómában • Szervátültetés utáni kilökődés megakadályozása célzott T-sejt gátlással

49. A biológiai terápiás eljárások kifejlesztésének sikere lehetővé tette, hogy korábban kezelhetetlen, vagy csak nem-specifikus módon kezelhető betegségek sikerrel befolyásolhatók, sőt egyes esetekben gyógyíthatók legyenek. Ezek a betegségek az autoimmun-gyulladásos és a daganatos betegségcsoportokba tartoznak.