LA NEFROANGIOSCLEROSI ED I PARAMETRI VASCOLARI DOPPLER : IL PARERE DEL NEFROLOGO

1. LA NEFROANGIOSCLEROSI ED I PARAMETRI VASCOLARI DOPPLER:IL PARERE DEL NEFROLOGO U.O.C. di Nefrologia, Dialisi ed Ipertensione Policlinico S.Orsola-Malpighi Direttore: Antonio Santoro Azienda Ospedaliero-Universitaria Bologna - ITALY Rossella Gaggi

2. NEPHROSKLEROSE = RENAL HARDENING “ …..the third form of renal sclerosis is characterized clinically by hypertension and cardiac hypertrophy and anatomically by a primary sclerosis of renal vessels” Theodor Fahr Wirchows Arch 1919

3. IPERTENSIONE ARTERIOSA DANNO VASCOLARE RENALE NAS

4. “ Blood pressure and end-stage renal disease in men”Klag MJ NEJM 334:13,1996 • MRFIT:332554 maschi, età 35-57 aa • Screening 1973-1975 • BP misurata al momento dello screening • Follow-up medio 16 aa • Outcome: - morte per malattia renale (234pz) - ESRD (649 pz)

5. “Blood pressure predicts risk of developing end-stage renal disease in men and woman”Tozawa M. Hypertension 41:1341,2003 Okinawa 1983- 2000: follow-up di 98756 pz (46881 maschi) outcome: ESRD( 400 pz) ELEVATI VALORI PRESSORI SONO FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE DI ESRD

6. 2181 pz(44% maschi) Arruolati nel braccio placebo dello SHEP study Criteri per arruolamento -età > 65 aa - PAS 160-219 mmHg - PAD <90 mmHg Follow-up 5 aa “Blood pressure and decline in kidney function: finding from Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP)Young HJ JASN 13:2776, 2002 PAS fattore predittivo indipendente di declino della funzione renale in una popolazione anziana con ipertensione sistolica

7. Role of hypertension in decline of renal function: interventional studies

9. Riscontro di lesioni vascolari riconducibili a nefroangiosclerosi in soggettinormotesi- African Americans ( Tracy RE Am J Hypertens 1993)- Caucasici ( Fisher ER Nephron 1976)

10. DANNO VASCOLARE RENALE NAS IPERTENSIONE ARTERIOSA IPERTENSIONE ARTERIOSA DANNO VASCOLARE NAS

11. NAS IS ASSOCIATED WITH HIGH MORBIDITY AND MORTALITY Norway:Retrospective analysis of 102 pts all with NAS in kidney biopsies ( 13 years of follow-up) death ESRD (Vikse BE: NDT 2003)

12. ESRD: Incident counts & adjusted rates, by primary diagnosis Counts 50 40 30 20 10 0 Diabetes Hypertension Number of patients (in thousands) Glomerulonephritis Cistic kidney years 80 84 88 92 96 00 04 USRDS 2006

14. PUB MED LAST 10 YEARS GLOMERULONEPHRITIS 1000 PAPERS per year NEPHROANGIOSCLEROSIS 50 PAPERS per year

15. NEFROANGIOSCLEROSI DIAGNOSI CLINICA Basata su un “cluster” di caratteristiche fenotipiche NON SPECIFICHE Pz Maschio Età >55 aaStoria di IpertensionePresenza di IVS / FOO I°-II°FumoAterosclerosi polidistrettuale(specie AA)Pregressi eventi cardio-vascolariFini cicatrici corticali renaliProteinuria < 500 mg/dieIperuricemiaDislipidemia ISTOLOGICA Lesioni tipiche ma NON PATOGNOMONICHE + Nefropatia CsA RAS FSGS Diabete Invecchiamento S.di Barterr

16. REGISTRO ITALIANO DELLE BIOPSIE RENALI 14607 biopsie ( anni 1996-2000) da 128 centri italiani 85% anomalie es urine 15% proteinuria nefrosica 1,8 NAS NAS -Altri Registri UK 2,5% Danimarca 2,1% Norvegia:8,7% Kidney Int 2004

17. QUADRO ANATOMO-PATOLOGICO Corticale con aspetto finemente granulare

18. LESIONI VASCOLARI • Jalinosi segmentaria, specie a. afferente • Iperplasia miointimale a. interlob. e a. aff. • Reduplicazione lamina elastica interna • Ipertrofia della media con presenza di depositi eosinofili, jalini, PAS +, che poi evolve verso la atrofia • Restringimento lume arteriolare

22. LESIONI TUBULO-INTERSTIZIALIFibrosi interstiziale, con cellule infiammatorieIspessimento dellla membrana basale tubulareAtrofia tubulare • LESIONI GLOMERULARI • Glomeruli ischemici, con ispessimento e pieghettatura della parete capillare • Glomeruli solidificati • Glomeruli collassati • Sclerosi glomerulare globale o segmentaria e focale

23. NEFROANGIOSCLEROSI DIAGNOSI CLINICA Basata su un “cluster” di caratteristiche fenotipiche NON SPECIFICHE Pz Maschio Età >55 aaStoria di IpertensionePresenza di IVS / FOO I°-II°FumoAterosclerosi polidistrettuale(specie AA)Pregressi eventi cardio-vascolariFini cicatrici corticali renaliProteinuria < 500 mg/dieIperuricemiaDislipidemia ISTOLOGICA Lesioni tipiche ma NON PATOGNOMONICHE + Nefropatia CsA RAS FSGS Diabete Invecchiamento S.di Barterr

24. “ Primary hypertension: how does it cause renal failure ?” Zucchelli P. NDT 9:223-5-1994 58 pz con diagnosi clinica suggestiva per NAS %

25. “ Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis”(Zarif L NDT 15: 1801, 2000) • Rivalutati 607 pz con diagnosi di HN - 73% afro-americani - 25% caucasici • 4/100 pz soddisfano criteri di Schlessinger • 28/91 pz afro-americani soddisfano criteri AASK La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri si riduce a 1,5 - 13%

26. “ Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis”(Zarif L NDT 15: 1801, 2000) • Rivalutati 607 pz con diagnosi di HN - 73% afro-americani - 25% caucasici • 4/100 pz soddisfano criteri di Schlessinger • 28/91 pz afro-americani soddisfano criteri AASK La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri si riduce a 1,5 - 13%

27. NEFROSCLEROSI IPERTENSIVAAFRO-AMERICANI vs CAUCASICI

28. Solidified glomerulosclerosis: solidification of the glomerulartuft. Obsolescent glomerulosclerosis: global Sclerosis with retraction of the tuft and with Bowman’s space occupied by collagenous material.

29. ESRD IN AFRO-AMERICANS vs CAUCASIAN ESRD N°x100000 (Luke RE: Am J Kidney Dis 1991; Dworkin LD: Kidney Int 1992)

30. NEFROSCLEROSI IN “AFRICAN-AMERICANS “ IPOTESI PATOGENETICA DI DANNO RENALE D-polimorfismo ACE Amplificazione RAS Fattori ambientali Angio II Vasocostrizione arteriola afferente Fattori genetici pro-fibrotici Ischemia glomerulo Collasso e solidificazione del glomerulo TGF-ß Angio II FIBROSI

31. “Nephrosclerosis : pathogenesis is not as simple as you might think”

32. IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

33. IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

34. PATOGENESI “CLASSICA” ISCHEMIA LOCALE RICORRENTE RENAL BLOOD FLOW ATP Angio II Disequilibrio NO,ET,PG Danno tubulo-interstiziale Danno microvascolare Radicali O2 Mediatori flogosi Apoptosi Necrosi Risposta immune Alterazioni citoscheletro FIBROSI INTERSTIZIALE

35. Nefropatia ischemica ed ateromasia aorta addominale

36. NEFROPATIA ISCHEMICA NAS RCE SAR Aterosclerosi Aorta addominale Sindrome metabolica, fumo, Fattori genetici, diabete, microinfiammazione, ROS

37. Atherosclerotic involvment of abdominal aorta in pts with RCE (83 pts) Gaggi R. ASN 2004

38. Triggering events Vascular and cardiac surgery Anticoagulant therapy Spontaneous Aortic angiography Cardiac catheterization Iatrogenic

41. Recurrent RCE

42. Neurological: TIA, changes in the level of consciouness E X T R A R E N A L I N V O L V ME N T Gastro-intestinal: bleeding, pancreatitis, angina abdominis Retina:asyntomatic emianopsia Cutaneous: livedo reticularis, blue toes ( 48%)

43. IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

45. RENAL AUTOREGULATION “The noise filter…. for mantaining a relatively noising free enviroment…” RBF VFG Pgc Ppt input output BP

46. RENAL AR Low Component (<0,05 Hz) Tubulo glomerular feed-back RapidComponent (0,1-0,3 Hz) Myogenic vasoconstriction

47. 16 14 12 10 8 MYOGENIC TONE IS ADJUSTED TO SBP Afferent Arteriolar Diameter (microns) 140 120 100 80 60 40 Systolic Renal Arterial Pressure (mmHg) Mean Diastolic (Loutzenhisher R:Circ Res.2002)

48. (Loutzenisher R.. Circ Res. 2002)

49. CCB DP ??? CCB NDP Angio II T-type Cav Efferent arteriola Stretch tension Angio II NO PG SNS Adenosine Afferent arteriola L-type Ca v (>>) CCB DP CCB NDP T-type Ca v

50. Current Concepts Chronic hypertensione with cronic renal disease High IntragromerularPressure Chronic hypertension with normal renal function Low 80 120 160 Arterial Pressure (mmHg)