1 / 46

Traitement de l’enfant infecté par le VIH-1 échec virologique toxicité devenir long terme

Traitement de l’enfant infecté par le VIH-1 échec virologique toxicité devenir long terme. Pr Albert Faye Hôpital Robert Debré, Paris. Introduction : échec thérapeutique. Problème clé dans le cadre de l’accès aux ARV Difficultés majorées chez l’enfant dans les pays à ressources limitées :

carr
Télécharger la présentation

Traitement de l’enfant infecté par le VIH-1 échec virologique toxicité devenir long terme

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Traitement de l’enfant infecté par le VIH-1échec virologiquetoxicitédevenir long terme Pr Albert Faye Hôpital Robert Debré, Paris

  2. Introduction : échec thérapeutique • Problème clé dans le cadre de l’accès aux ARV • Difficultés majorées chez l’enfant dans les pays à ressources limitées : • absence de formulations adaptées - rupture • utilisation des NNRTI en 1ère ligne • transmission de virus résistants (échec PTME) • limitation des alternatives

  3. Résultats globaux des traitementsau « début des multithérapies » EPF : Multithérapie avec RTV et NFV, Faye et al, J Pediatr Inf Dis 2002 PENTA 7 : D4T+DDI+NFV, Aboulker et al, AIDS 2003 Pactg 356 : tri ou quadrithérapie avec NFV, NVP, ABC, Luzuriaga et al, J Virol 2000 Borkowsky : traitement non précisé, Nikoloic-Djokic et al, JID 2002 Saez-Llorens : Lopinavir/rtv +( DT4+3TC naif) ou (NVP+ 1 ou 2 INRT),Saez-Llorens et al Pediatr Inf Dis, 2003

  4. Déterminants de l’échec en pédiatrie • Particularités pédiatriques de la pharmacocinétique des antirétroviraux • Puissance du traitement insuffisante • Difficultés accrues d’observance et d’accession à des formulations réellement pédiatriques Le risque : induction de mutations de résistance

  5. Prévalence de la résistance chez les enfants/adultes avec CV>500 copies/ml 2001 -2003, Hôpital Necker, Paris

  6. Traitement précoce du nourrisson et risque de résistance Faye et al, PIDJ 2002

  7. Cas clinique • Emmanuel, 7 ans, 17 kg, TME VIH-1 • ATCD : infections broncho-pulmonaires et gastro-intestinales depuis l’âge de 2 ans • Prise en charge 2002, CD4 17% => pas de tt • 2004 : méningite à cryptoccoque => mise sous D4T+3TC+EFV • Remontée des CD4 à 22%, amélioration clinique

  8. Cas clinique (suite et fin) • Après 1 an de traitement ARV récidive des infections BP, AEG => CD4 ↓ 7% et CV >100.000 copies, observance OK • Poursuite du tt : 6 mois → génotype • Résistance à tous les INTI (sauf TFV), résistance aux INNTI, sensibilité aux IP • Aggravation clinique avec suspicion de tuberculose => tt anti-BK

  9. Critères d’échec thérapeutique APRES 6 MOIS DE TRAITEMENT Progression clinique Charge virale détectable Pas d’amélioration des CD4 Retour des CD4 à la Baseline en l’absence d’infection intercurrente Diminution des CD4 > 50% / pic de CD4 RISQUE : ACCUMULATION DE MUTATIONS DE RESISTANCE

  10. Prise en charge de l’échec thérapeutique : les questions SWITCH Génotype Infection intercurrente Nutrition Effets II nd mineurs OBSERVANCE Dose Dosage

  11. Par quelles molécules switcher ? (1) • Difficultés dans les pays à ressources limitées : limitation même du choix de 1ere ligne • Difficultés logistiques / réfrigération pour les IP boosté par le ritonavir • Si possible 3 nouvelles molécules (pas moins de 2) si possible une molécule ou plus d’une nouvelle classe

  12. Par quelles molécules switcher ? (2) Projet recommandations OMS 2005

  13. Dans notre observation • Résistance à tous les INTI (sauf TFV), résistance aux INNTI, sensibilité aux IP -Introduction de TFV → difficile -Multi avec INTI et LPV/rtv ou NFV ou SQV/rtv seul = monothérapie -SQV + NFV et maintien du 3TC (Grub et al, 2002) -NFV + RTV et maintien du 3TC (PACTG 406)

  14. LPV/rtv+SQV « double IP boostée » une alternative ? • 20 enfants : 5 à 10 ans • 63% > 4 mutations aux INTI (dont TAM) • LPV/rtv 230/57.5 mg/m2 + SQV 50 mg/kg x 2 + 3TC • Tolérance : 1 arrêt/20 • PK (limite supérieure) Ananworanich et al, 2005

  15. LPV/rtv+SQV « double IP boostée » une alternative ?

  16. En conclusion échec thérapeutique quelques questions… • NNRTI en première ligne ? • Quand switcher ? • Attendre l’échec clinique ou immunologique ? • Obtenir une mesure de charge virale systématique à M6 ? • Place de • double IP boosté ? • Accessibilité pédiatrique et pays du Sud aux nouvelles molécules (IP, anti-intégrase…) ???....

  17. Introduction : toxicité des ARV (1) • Toxicité → complexité d’utilisation des multithérapies en pédiatrie • Gravité dans les pays à ressources limitées • Difficultés d’accès aux soins de santé primaire • Impact de la dénutrition • Impact des co-infections • Traitements pédiatriques alternatifs limités • Utilisation de galénique adulte amenant parfois à un surdosage

  18. Toxicité des ARV (2) • Quels types de toxicité ? • Quelle surveillance et prise en charge ? • Quelle toxicité long terme ?

  19. Cas clinique -Noureen, diagnostic VIH à l’âge de 12 mois -Antécédents : abcès - ostéo-arthrite -Examen : dénutrition modérée, candidose OP, atteinte neurologique -Biologie : CD4 9%, CV 1.900.000 copies/ml -Co-infection : primo-infection à CMV

  20. Cas clinique (suite) -Traitement initial AZT+3TC+ABC+LPV/rtv + bactrim, triflucan, cymévan oral -J6: éruption urticarienne généralisée => Arrêt définitif de l’ABACAVIR -M2 : pâleur intense, érosion amygdalienne et ulcération vulvaire (à pyocianique) Biologie : Hb 4 gr/100 ml – PN 500/mm3 =>Transfusion + ATB + G-CSF + arrêt du cymévan

  21. Cas clinique (suite et fin) -M3 : récidive de l’anémie à 7,3 gr/100 ml =>nouvelle transfusion – arrêt AZT et 3TC remplacement par D4T+ddI+NVP (associé au LPV/rtv) -M16 (âge 28 mois): CV <50 copies/ml depuis M6, CD4> 25%, encéphalopathie (+ marquée sur le plan moteur) « crampes aux pieds » => suspicion de neuropathie =>Arrêt ddI remplacement par 3TC => amélioration rapide

  22. EFFETS SECONDAIRES DES ANTIRETROVIRAUX (I) Troubles digestifs Troubles SNC Anomalies métaboliques Hématologiques myélosupression Dysfonction mitochondriale Allergie Lipodystrophie Métabolisme Glucido- lipidique Os, Rein Anémie+++ Neutropénie++ Thrombopénie Lymphopénie Acidose lactique Hépatite Pancréatite Neuropathie périph. Eruption Hyper- sensibilité

  23. EFFETS SECONDAIRES DES ANTIRETROVIRAUX (II) Troubles digestifs Troubles SNC EFV -Tout ARV -IP+++ Anomalies métaboliques Hématologiques myélosupression -IP -D4T -TFV Dysfonction mitochondriale Allergie -Nuc : ABC -Non nuc : NVP>EFV -IP -Nuc. AZT>3TC>D4T -Tous les Nuc. AZT, 3TC…

  24. Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (1) • L’effet secondaire même mineur = lit de «l’inobservance» => dépistage + + + • Interrogatoire, clinique • Biologie minimale : • NFS-P /mois, 3 mois puis/ 6 mois • ASAT, ALAT /mois, 3 mois puis/6 mois • Biochimie complète / 6 mois

  25. Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (2) IV: Potentiellement létale III: Sévère 1) Gradation II: Modérée I: Peu sévère Effet secondaire 2) Imputabilité 3) Pathologie autre

  26. Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (3) -Arrêt de la multithérapie -Prise en charge de l’effet secondaire -Multithérapie modifiée après stabilisation Grade IV Grade III -Substituer l’ARV responsable -Traitement symptomatique -Si échec substitution Grade II -Pas de changement de traitement -Mais attention = lit de l’inobservance Grade I OMS 2005

  27. Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (4) • AZT → D4T ou ABC • anémie, troubles digestifs, neutropénie • D4T →(AZT) ou ABC • acidose, pancréatite, neuropathie, lipoatrophie • ABC → AZT ou Non Nuc ou IP • hypersensibilité • NVP → EFV ou IP • Hépatite, rash, SJS (switch pour 1 IP) • EFV → NVP • Toxicité SNC, tératogénicité potentielle

  28. Effets secondaires et interactions médicamenteuses • Traitement anti-tuberculeux + ARV ± dénutrition => risque de toxicité hépatique majeure (mais aussi neuropathie) • Dans la mesure du possible traiter la tuberculose complètement avant le VIH • Si ARV nécessaires rapidement : • Stabilisation tuberculose 15j – 8 semaines • Multithérapie avec EFV (> 3 ans), trithérapie de Nuc. (< 3 ans) si possible avec ABC OMS, 2005

  29. Toxicité long terme

  30. lipodystrophies et anomalies du métabolisme glucido-lipidique (1) N= 130, age Med.10 ans Anomalie biologique = 42% ↑ TG ↓ HDL Insulino-résistance Lypodystrophies ↑ cholestérol Beregszaszi et al, AIDS 2005

  31. lipodystrophies et anomalies du métabolisme glucido-lipidique (2) • Stabilité sur 2 ans : lipodystrophie, TG, cholest. • ↑ insulino-résistance • FDR lipodystrophie : ethnie, gravité initiale, durée de l’infection, INRT • FDR tb métabolique : stade V de Tanner, gravité initiale, IP Beregszaszi et al, AIDS 2005

  32. Prise en charge lipodystrophie • Switch des ARV impliqués => disparition partielle à complète • Mesures diététiques • Activité sportive • Anti-cholestérolémiant : expérience limitée chez l’enfant infecté

  33. Non invasive measurements of arterial properties D. Bonnet, Hôpital Necker, Paris, unpublished

  34. Le virus lui-même: un facteur de risque d’athérosclérose ? • 49 enfants infectés (34 traités, 15 non traités, 13,5 ans [3,5-19]) / 24 contrôles • Evaluation propriétés mécaniques carotide et de l’endothélium par échographie • Chez les enfants VIH+: • ↓ variation systolo-diast. diamètre carotidien • ↓ compliance, distensibilité, dilatation dépendante de l’endothélium et ↑rigidité pariétale vasculaire • Constations indépendantes du traitement par ARV Bonnet et al, AIDS 2004

  35. Ténofovir et troubles de l’ossification • 15 enfants en échappement thérapeutique • 12 ±2 ans • ↓ D.O chez 6 enfants (les plus jeunes) • A 24 semaines : ↑de calciurie • 2 enfants : arrêt du traitement pour déminéralisation osseuse à 48 semaines amélioration à 96 semaines R. Gafni–CROI 2006 –(Hazna–Pédiatrics2005)

  36. Rapport bénéfice / risque à évaluer constamment Impact du HIV vs Toxicité et résistance Organisme en développement 20 à 30 années de + que l’adulte Quel maladie à très long terme ?

  37. Devenir long terme

  38. Situation actuelle en France: répartition des âges et des traitements (N = 701) Données issues d’une enquête au sein des 10 grands centres du groupe pédiatrique sur l’infection à VIH

  39. VIH chez l’adolescent (1) • patients inclus dans la cohorte EPF • 293 patients nés entre 1986 et 1993- 171 (58 %) vivants, régulièrement suivis- 27 (9 %) perdus de vue- 95 (32 %) décédés Dollfus et al, CROI 2006

  40. VIH chez l’adolescent (2) • N= 171 (92 garçons , 79 filles) • Age au dernier bilan : 14,5 ans [11-17] • 19 % ont présenté un stade C au cours du suivi (n=33)

  41. SITUATION THERAPEUTIQUE ACTUELLE Non traités (18 %) • - Jamais traités : 19 % (6) • ATCD de mono : 12.5 % (4) • ATCD de bithérapie : 12.5 % (4) • - ATCD de multithérapie : 56 % (17) Bithérapie (5 %) Multithérapie (77 %) : 91 combinaisons différentes • 3 NRTI : 4 % (5) • 2 NRTI + 1 NNRTI : 20 % (26) • 2 NRTI + IP : 61 % (80) • Autres combinaisons : 15 % (20) • 84/131 = 64 % reçoivent une IP boostée

  42. ETAT IMMUNOLOGIQUE ACTUEL

  43. ETAT VIROLOGIQUE ACTUEL

  44. Problème du passage à l’âge adulte • Difficultés d’observance • Accompagnement dans l’annonce du diagnostic (réticence/mots, question de la transmission maternelle…) • Sexualité • Passage en service adulte (désir du patient, maturité, évènements scolaires…) • Projection dans l’avenir

  45. Conclusion Le devenir long terme vers « une espérance de vie normale» ?

  46. Survie très long terme dans l’EPF Survie globale  2000 (n=43) 1996-1999 (n=78) 1994-1995 (n=55)  1993 (n=343)

More Related