Dott. S. Macciò

1. “Approccio clinico all’asma in rapporto ai diversi fenotipi: come controllare i sintomi e ridurre le le riacutizzazioni.” Dott. S. Macciò

2. L’Asma è una malattia eterogenea L’asma è una malattia eterogenea con un ampio ventaglio di forme cliniche e una grande variabilità individuale nella risposta al trattamento. Oggi cominciamo a intuire la numerosità e la variabilità dei genotipi che sottendono i diversi fenotipi dell’asma: quelli che guariscono con l’età quelli che sono e quelli che non sono atopici.

3. In uno studio di coorte, A. Martinez ha potuto stabilire che: • quasi un b. su due “fischia”entro i sei aa. di vita (un terzo nei primi tre anni); • che il “fischio” rappresenta condizioni cliniche che differiscono profondamente sia nell’eziologia che nella prognosi; • che più della metà di questi b. smettono di fischiare prima dei sei anni e l’80% prima dei 10 aa. • Martinez FD et al.Asthma and wheezing in the first six years of life. Engl J Med 1995

4. Fenotipi principali di wheezing(respiro sibilante) Martinez F. Pediatrics 2002; 109:362-367

5. Fenotipi principali di wheezing(respiro sibilante) • RESPIRO SIBILANTE TRANSITORIO - TRANSIENT EARLY WHEEZING Respiro sibilante, indotto da infezioni virali. Condizione transitoria priva di conseguenze a lungo termine, soprattutto nel bambino non allergico, denominata bronchite asmatiforme. • RESPIRO SIBILANTE NON ATOPICO - NON ATOPIC WHEEZING Episodi broncostruttivi in bambini non allergici, in cui l’evento patogenetico determinante è l’infezione da virus respiratorio sinciziale con sviluppo di bronchiolite. Questi episodi si continuano a presentare fino all’età di 11-13 anni. • RESPIRO SIBILANTE ATOPICO - IgE ASSOCIATED WHEEZING/ASTHMA In una minoranza dei casi ed in particolare nei soggetti geneticamente predisposti è comunque possibile che l’infezione virale diventi l’evento scatenante la comparsa d’asma allergico persistente. Adattata da Boner A, Gli antileucotrieni nel wheezing ricorrente di origine virale Pneum Ped 2005; 17:10-14

7. La Bronchite asmatiforme La bronchite asmatiforme è la forma più comune di “fischio” in età pediatrica. Gli episodi broncostruttivi ricalcano l’andamento delle infezioni virali di quell’età, perché in queste riconoscono la loro causa.

8. RESPIRO SIBILANTE RICORRENTE • L’85% dei sintomi respiratori ricorrenti e delle riacutizzazioni asmatiche nei bambini sono causati dalleinfezioni virali, soprattutto dal virus del raffreddore (62%); questo spiega anche la scarsa sintomatologia infettiva degli episodi. Bisgaard H et al AJRCCM 2005; 171:315-322

9. Decorso clinico delle B.A. Le BA iniziano a settembre e finiscono a giugno e sono anticipate nei b. con fratelli maggiori. Come le infezioni virali respiratorie riconoscono la loro massima frequenza tra i due e i quattro anni e diminuiscono rapidamente nell’età della scuola. Il b. presenta in successione un po’ di raffreddore, poi la tosse secca e quindi il fischietto con più o meno evidente dispnea.

10. Forme di B.A. • Esistono due forme di BA che si dividono più o meno a metà la diagnosi: • La BA del b. atopico • La BA del b. non atopico. • In entrambe l’elemento fondamentale è costituito dall’iperreattività bronchiale che permette allo stimolo infettivo di produrre il broncospasmo.

11. Prognosi a distanza Il decorso clinico e soprattutto la prognosi a distanza potranno risultare diversi: Nel b. atopico, soprattutto in rapporto al grado di sensibilizzazione allergica, si verificherà un infiammazione bronchiale eosinofila persistente con progressivo peggioramento clinico.

12. Decorso clinico e Prognosi distanza Il 20% di questi b. presenterà il progressivo peggioramento dei disturbi respiratori anche in benessere, con comparsa della tosse e/o del”fischietto”quando il b. corre o suda o anche in coincidenza di una risata e magari sarà disturbato nelle ore notturne con necessità di utilizzo del broncodilatatore.

13. Il “ Remodelling” Alla fine dell’età prescolare alcuni di questi bambini, quelli affetti dalle forme più gravi di asma mostrano alla spirometria alterazioni ostruttive persistenti, il cosiddetto “remodelling”; tali alterazioni, come ha dimostrato Martinez e coll.*, non sono presenti nel primo anno di vita e sono quindi secondarie o parallele alla malattia asmatica. * Martinez FD et al. Asthmaand wheezing in the first six yearsof life. Engl J Med 1995

14. Il Remodelling Il “remodelling” che costituisce l’alterazione strutturale della parete bronchiale sotto forma di ispessimento fibrotico della membrana basale, si stabilsce nei primissimi anni di malattia dell’asmatico. Come dimostrato da un importante studio australiano (The Melbourne Asthma Study) *le alterazioni strutturali del “remodelling”rimangono stabili per tutto il resto della vita. *Oswald H et al.Childhood asthma and lung fuctionin mid-adult life. Pediatr Pulmonol 1997.

15. Andamento clinico della BA del bambino non allergico Il bambinio con BA non allergica continua ad essere completamente asintomatico tra un episodio e l’altro, quando guarisce è completamente guarito e sicuramente non svilupperà alterazioni strutturali bronchiali. La differente evoluzione è determinata dall’assenza di un’infiammazione ad eosinofili.

17. Andamento clinico della BA Gli episodi acuti di BA sono scatenati anche nel b. allergico dalle infezioni respiratorie per cui non potrà mai essere comunque evitato il ricorrere degli episodi di broncospasmo. Nell’età della scuola l’evoluzione delle due forme si differenzia decisamente nel senso che nel b. non allergico le riacutizzazioni asmatiche andranno progressivamente diminuendo per finire con la fine delle infezioni respiratorie. Il b. allergico presenterà, al contrario, la maturazione completa della sua costituzione atopica e delle manifestazioni allergiche in senso stretto

18. Il “Transient Early Wheezer” I b. che iniziano a “fischiare”già nel primo anno di vita presentano generalmente un meccanismo patogenetico diverso: si tratta di una particolare ristrettezza costituzionale dei bronchi e quindi di una diminuita funzionalità polmonare. La causa di questa condizione non dipende da una predisposizione atopica o da una familiarità asmatica, ma è legata a fattori prenatali come il fumo di sigaretta nella madre che determinano l’iposviluppo bronchiale. Questa categoria di b. presenta la tendenza a guarire rapidamente entro i tre anni.

19. Quando dobbiamo iniziare i farmaci antiasmatici?

20. Quando trattare l’asma A questa domanda non possiamo rispondere in modo univoco, ma dobbiamo considerare se ci riferiamo all’ asma ben consolidata, quella del bambino dell’età scolare, oppure a quella del b. dei primissimi anni di vita. Nel primo caso il trattamento sarà volto a controllare i sintomi, mentre nel b più piccolo il trattamento potrebbe essere fatto anche con l’obiettivo preventivo di poter modificare la storia naturale della malattia e il danno ostruttivo irreversibile.

21. Studio CAMP (Childhood Management Program) Gli studi clinici più recenti hanno dimostrato che nessun trattamento farmacologico è in grado di modificare stabilmente l’asma anche se eseguito per molti anni o iniziato precocemente all’esordio dell’asma. Uno studio fondamentale a questo riguardo è quello svolto dal CAMP Group (Childhood Asthma Management Program) che aveva lo scopo di verificare se il trattamento a lungo termine con Budesonide fosse in grado di migliorare la funzionalità respiratoria dei b. asmatici.

22. Studio CAMP Risultati: Nessuna differenza nella funzionalità respiratoria; 4 mesi dopo la sospensione del trattamento la reattività bronchiale era uguale nei 3 gruppi. Il controllo dei sintomi e degli outcome clinici era migliore nel trattamento con Budesonide

23. Alterazioni ostruttive permanenti delle vie aeree Recentemente è stato dimostrato che le alterazioni ostruttive delle vie respiratorie si producono molto precocemente entro i primi 3-6 anni di vita* e che si mantengono invariate per tutto il resto della vita °. Nello studio CAMP i bambini trattati avevano tutti un’età comprese tra i 5 e i 12 anni ed erano affetti da una forma di asma ben strutturata, per cui il sostanziale fallimento del trattamento preventivo poteva essere dipeso da questo fattore. Oswald H.Phelan PD, Lanigan A.Childhood asthma and lung function in mid-adult life. Pediatr Pulmonol 1997 °Sears MR, GreeneJM, Willian AR.A longitudinal, population-based, cohort studyof childhood asthma followedto adulthood. N.Engl J Med 2003.

24. Prognosi a distanza dei bambini che fischiano nell’età prescolare Solamente una minoranza dei b. che iniziano a fischiare nei primi anni di vita è destinata ad andare incontro ad un’infiammazione allergica ad eosinofili ed alla persistenza dell’asma nelle età successive. Per cercare di distinguere i b. dell’età prescolare in cui vi sarà persistenza di asma sono stati recentemente identificati alcuni criteri distinti in maggiori e minori che configurano il mAPI (modified Asthma Predictive Index).

25. Fattori di rischio per asma (2-4 anni) > 4 episodi di wheezing nell’ultimo anno PIU’ • Un criterio maggiore • un genitore con asma • dermatite atopica • sensibilizzazione • ad inalanti • Due criteri minori • sensibilizzazione • ad alimenti • wheezing al di fuori di • episodi infettivi • eosinofilia (>4%) OPPURE Castro-Rodriguez modificato, AJRCCM 2000

26. Studi clinici randomizzati controllati(2006) Sono stati realizzati quattro studi clinici randomizzati e controllati, che prevedevano la somministrazione di steroidi inalatori entro i tre anni di vita, subito dopo l’inizio dei primi episodi di “viral wheezing”. Gli studi sono stati etichettati con gli acronimi: PEAK ( Guilbert et al, 2006), IFWIN (Murray et al, 2006), PAC Bisgaard et al., 2006), ASTERISK (Shokker et al, 2007)

27. Studio Peak (Guilbert et al.) 285 bambini

28. Studio PeakRisultati

29. Studio IFWIN (Murray et al. 2006)n.bambini 200

30. Studio IFWIN: Risultati

31. Studio PAC (Bisgaard et al.)n. bambini 294

32. Studio PAC: Risultati

33. Studio Asterisk( Schokker et al 2007)

34. Studio ASTERISK: risultati

35. Conclusioni sull’uso degli steroidi nel controllo del broncospasmo del lattante e del bambino dell’età prescolare Sulla base di questi ed altri studi sembra quindi inutile intraprendere trattamenti a lungo termine con steroidi inalatori nel bambino dell’età prescolare confidando sul presupposto che il controllo dell’infiammazione fin dal suo esordio possa modificare la storia naturale della malattia asmatica e in ultima analisi impedire il rimodellamento delle vie aeree.

36. Utilizzo degli steroidi nel broncospasmo del bambino dell’età prescolare • Questi farmacisono utili nel controllare i sintomi, ma è indispensabile verificare la presenza di: • fattori di rischio come la presenza di asma nei genitori e di atopia nell’anamnesi personale; • categorie di bambini che non risentono del loro effetto, come quelli con broncospasmo associato a ridotto calibro bronchiale preesistente, quelli esposti a fumo passivo in gravidanza o correlati ad infezioni virali. • effetti collaterali come la dimostrata riduzione della velocità di crescita.

37. Esistono dei farmaci alternativi a quelli somministrati per via inalatoria per trattare il broncospasmo ricorrente del lattante e del bambino dell’età prescolare ? Una categoria di farmaci che sembrano ideali per l’età pediatrica sono gli antileucotrieni che si somministrano per os, hanno azione prolungata e pochi effetti collaterali

38. MONTELUKAST NEL RESPIRO SIBILANTE RICORRENTE • “I leucotrieni sono importanti mediatori dell’infiammazione in tutti i fenotipi di respiro sibilante (asma allergico, respiro sibilante non allergico e respiro sibilante transitorio) bronchiolite inclusa”. • “Tale fenomeno rende potenzialmente utile l’impiego di farmaci inibitori in tutte queste condizioni ed in particolare nel wheezing d’origine virale, situazione nella quale la terapia con steroidi si è dimostrata di scarsa efficacia”. Adattata da Boner A, Gli antileucotrieni nel wheezing ricorrente di origine virale Pneum Ped 2005; 17:10-14

40. Studio Clinico con Montelukast sull’Asma Cronico in Bambini dai 2 ai 5 Anni di Età • Studio clinicocontrollato verso placebo su 689 bambini dai 2 ai 5 annidietà • Obiettivoprimario • Valutareilprofiloditollerabilità in 12 settimaneditrattamento in doppiocieco • Obiettivisecondari • Valutareparametriesploratoridicontrollodell’asma (efficacia) • Valutareglieffetti del trattamentosullacontatotaledeglieosinofilinelsangueperiferico

41. Studio Clinico con Montelukast sull’Asma Cronico in Bambini dai 2 ai 5 Anni di Età Disegno dello Studio Periodo II Trattamento Attivo (12 settimane)Doppio cieco Periodo I Run-in Singolo cieco Montelukast 4 mg*(n=461) Placebo Placebo (n=228) 0 2 14 Settimane I numeri rappresentano i pazienti randomizzati. I beta-agonisti sono stati assunti al bisogno in entrambi i gruppi di trattamento. * 1 compressa masticabile una volta al giorno, prima di andare a dormire

42. Studio Clinico conMontelukast sull’Asma Cronico in Bambini dai 2 ai 5 Anni di Età Profilo di Tollerabilità di Montelukast Comparabile al Placebo nelle 12 Settimane di Trattamento EventiAvversi con Incidenza >10% Eventi Avversi Montelukast 4 mg* Placebo(n=461) (n=228) Peggioramento dell’asma 29.7** 37.7 Febbre 27.1 26.8 Infezioni delle vie aeree superiori 26.7 27.6 Vomito 16.3 19.7 Tosse 12.6 11.4 Faringite 11.7 15.4 Dolore addominale 11.1 9.2 * 1 compressa masticabile una volta al giorno, prima di andare a dormire** Differenza tra gruppi di trattamento pari all’ 8% (IC 95% 0.18-16.36)

43. Studio Clinico conMontelukast sull’Asma Cronico in Bambini dai 2 ai 5 Anni di Età p=0.008 30 28 25 Pazienti che hanno richiesto il ricorso ai corticosteroidi per via orale (%) 20 19 15 0 5 0 Placebo (n=228) Montelukast 4 mg* (n=461) Montelukast ha Ridotto il Ricorso ai Corticosteroidi per Via Orale I beta-agonisti a breve durata d’azione sono stati assunti al bisogno in entrambi i gruppi di trattamento. * 1 compressa masticabile una volta al giorno, prima di andare a dormire

44. Studio Clinico con Montelukast sull’Asma Cronico in Bambini dai 2 ai 5 Anni di Età Sintesi dei Risultati In uno studio clinicocontrollato, in doppiocieco, delladuratadi 12 settimane, in bambini dai 2 ai 5 annidietà, Montelukast 4 mg (1 compressamasticabileunavolta al giorno, prima diandare a dormire): • è statobentollerato • ha ridotto la contadeglieosinofilinelsangueperiferico • ha fornitomiglioramenticlinicamenteimportantideiparametridicontrollodell’asma  punteggideisintomiasmaticidiurni e notturni  ricorsoaicorticosteroidi per via orale  numerodigiornisenzaasma

45. PREvention of Viral-Induced Asthma Prevenzione dell’Asma Indotto da Virus Studio Clinico a Lungo Termine con Montelukast sulla Prevenzione degli Episodi di Riacutizzazione Asmatica in Bambini dai 2 ai 5 Anni Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171: 315-22.

46. Montelukastnella Prevenzione degli Episodi di Riacutizzazione Asmatica in Bambini dai 2 ai 5 Anni Obiettivo Principale dello studio • Valutare l’effetto del trattamento per 12 mesi con Montelukast, rispetto al placebo, sulla frequenza degli episodi di riacutizzazione in bambini asmatici di età compresa tra 2 e 5 anni Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171: 315-22.

47. Episodio di Riacutizzazione Asmatica Definito come: • 3 giorni consecutivi con: - Sintomi diurni (punteggio medio delle risposte a 4 domande giornaliere sui sintomi diurni 1 ogni giorno) e -  2 trattamenti con beta-agonisti ogni giorno oppure • Ricorso ai corticosteroidi per via inalatoria (3 giorni consecutivi) o ai corticosteroidi per via orale (1 giorno) oppure • Ospedalizzazione per asma Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171: 315-22.

48. Disegno dello Studio Periodo I Periodo II Placebo Placebo (run-in) Montelukast 4 mg (o 5 mg a seconda dell’età)* Settimana -3 8 16 24 -2 0 36 48 1 2 3 4 5 6 7 8 Visita *Se i pazienti compivano il 6° anno di età durante lo studio veniva loro somministrato Montelukast 5 mg (compresse masticabili) Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171: 315-22.

49. Montelukast ha Ridotto ignificativamentela Frequenza delle Riacutizzazioni p0.001 3 32% 2.34 2 1.60 Frequenza di riacutizzazioni (numero/anno) 1 0 Montelukast 4 mg (n=265) Placebo (n=257) Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171: 315-22.

50. 100 Montelukast (n=265) Placebo (n=257) 80 60 p=0.024 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 12 Montelukast ha Allungato il Tempo di omparsa della Prima Riacutizzazione • Tempo medio alla prima riacutizzazione: 206 giorni con Montelukast, 147 giorni con il placebo Percentuale di pazienti senza riacutizzazioni Mesi Stima di Kaplan-Meier. Analisi Intention-to-Treat Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171: 315-22.