Les voies d'administration en ophtalmologie

1. Les voies d'administration en ophtalmologie ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E P.L. Toutain E.N.V.T. Update 2005

2. Les voies d'administration en ophtalmologie (1) Généralités (1) : • Objectif pharmacocinétique • Maintenir des concentrations efficaces dans la biophase pendant un temps approprié • Particularités de l'oeil • Structure très protégée des xénobiotiques • Zones non irriguées pour laisser passer la lumière • Etude difficile car impossibilité de prélever localement sans modifier les échanges

3. Les voies d'administration en ophtalmologie (2) Généralités (2): • Aspects stratégiques pour la sélection d'une voie • Localiser le site d'action • Prise en compte des propriétés physico-chimiques du médicament • Coût • Compliance

4. V.sanguine Sites d'action et voies d'accès des médicaments sclère capsule de tenon corps ciliaire choroïde sous-conjonctivale rétine iris corps vitré Topique HA V.sanguine cristallin nerf optique segment antérieur postérieur V.intravitréenne

5. Vascular Tunic (Uvea):

6. Anatomie

7. Les voies d'administration à l'œil • Voie sanguine (générale) • Voies locales • segment antérieur • Topique • Périoculaire (sous ténonienne antérieure ou encore appelée sous conjonctivale) • Intra aqueuse • segment postérieur • Périoculaire : • sous-ténonienne postérieure, latérobulbaire, rétrobulbaire • Intravitréenne

8. Administration par voie générale

9. Administration par voie sanguine • L'irrigation sanguine a 2 particularités : • Impossibilité d'avoir du sang dans les structures optiques (cornée, cristallin, vitré) • Ces structures sont irriguées par l'humeur aqueuse produite par les procès ciliaires qui forment le système interne d'irrigation. • La rétine appartient au système nerveux • doit être protégée par une barrière hématorétinienne équivalente de la barrière hématoméningée.

10. capsule de tenon Irrigation de l'oeil sclère choroïde A.ciliaire ant. corps ciliaire rétine A.ciliaire post.courte iris A.rétinienne centrale corps vitré cristallin Débit total iris 1% rétine 4% Corps ciliaire 10% choroïde 85% nerf optique A.ophtalmique A.ciliaire post.longue

11. Les barrières - hématorétinienne - hémato-aqueuse

12. La barrière hématorétinienne • La rétine est formée de 2 zones en fonction de son irrigation • Zone interne nerveuse : capillaires rétiniens • Le reste : couche choriopapillaire • Pour ces deux secteurs, il y a des barrières à la diffusion des médicaments

13. La rétine

14. Irrigation de la rétine Zones d'irrigation sclère Choroide couche choriocapillaire A.uvéales Photorecepteurs Rétine Neurones A.rétiniennes

15. La barrière hématorétinienne capillaires continus Molécules liposolubles ou transport actif Pompe à efflux Jonction serrée

16. Barrière hémato-rétinienne Jonctions serrées molécules - ions Cellules pigmentées de la rétine liquide uvéale Proteines/sens du passage des molécules Passage transmembranaire

17. La barrière hématocamérulaire (1) • Contrôle le passage du sang vers l'humeur aqueuse • Iris: endothélium des capillaires sont à jonctions serrées mais moins stables que ceux de la rétine • Corps ciliaires • Endothélium non jointif • Barrière formée par les cellules ciliaires claires qui possèdent des jonctions serrées (possibilité de pinocytose)

18. La barrière hématocamérulaire Sang 125 µL.mn-1 Liquide tissulaire 3.2 mL.min-1 concentration en protéines : 75% du plasma Cellules pigmentées Cellules claires Pinocytose: 0.04 L.min-1 (grosses molécules) Jonctions serrées Sécrétions: 3.4 L.min-1 Humeur aqueuse

19. La barrière hématocamérulaire (2) • Possibilité de rupture • Inflammation • Provocation d'une humeur aqueuse secondaire • ex: passage de la dicloxacilline dans l'HA II alors quelle est incapable de passer dans l'HA I

20. Application de la voie générale :Antibiothérapie

21. Antibiothérapie par voie générale • Justification de la voie générale • Biophase incertaine et changeante • Faible toxicité systémique des AB • Exigences PK

22. Ampicilline 50 mg / kg IV 100 50 Plasma 10 5 conjonctive cornée 1 iris - corps ciliaire - rétine- choroide 0.5 humeur aqueuse 0.1 Vitré 0 30 60 90 120 150 180

23. Lipophilie et passage des tétracyclines dans les liquides oculaires Principes actifs Minocycline Doxycycline Tétracycline Oxytétracycline [ ] Plasma mg/mL 4 5.3 5.6 6.8 [ ] H.A. mg/mL 0.7 1.34 <0.3 <0.06 [ ] Vitré mg/mL 0.7 1.9 <0.3 <0.06 Lipo- solubilité +++ ++ ± - Dose (perfusion) 1 mg/kg/h 1 mg/kg/h 1 mg/kg/h 1 mg/kg/h

24. Spiramycine µg/mL 5 serum lacrimal fluid 1 0.5 0.1 0.05 Temps (h après injection) 0.01 24 72 48

25. Administration par voie générale des antibiotiques (1) • Pénicilline • choisir les plus lipophiles : ex. amoxicilline • Céphalosporine • 1er et 2ème génération: ne pénètrent pas la BHM même en cas d'inflammation • 3ème génération : peuvent pénétrer • Aminoglycosides • ne passent pas • Les tétracyclines • Doxycycline et minocycline > 1ère génération

26. Administration par voie générale des antibiotiques (2) • Les macrolides • érythromycine : mauvaise pénétration • Spiramycine : passage • Les quinolones • passage adéquat pour la pefloxacine et l‘ ofloxacine • la ciprofloxacine peut atteindre 3 à 25% des concentrations sériques • Marbofloxacine:

27. Marbofloxacine • Voie IV • Cmax dans l’HA à 3h( 0.40µg/mL) • OK pour Pasteurella, St Intermedius, enterbacteriaceae, • Non pour Pseudomonas, S. aureus, et Streptocoques

28. Administration topique

29. Administrations topiques • Objectifs • Traitement local du segment antérieur • paupières, cornée, conjonctive • uvée antérieure • Avantages • concentration plus élevées que par voie générale • limitation des effets systèmiques • simplicité d'administration • Inconvénients • rémanence /compliance

30. Les formes topiques • Solution • Suspension • Emulsion • Spray • Pommade • Lentille hydrophile • Insert

31. Les collyres

32. Les collyres • Aspects galéniques • pH = 6.4 - 7.8 • Pression Osmotique = 6 à 15%o

33. Collyre (1) • Administration • gouttes : fornix inférieur (cul-de-sac) • irrigation oculaire (grands animaux)

34. Collyre (2) • Disposition du principe actif • Elimination par voie lacrymale • Absorption transcornéenne • Diffusion vers la conjonctive

35. Circuit des larmes • Les glandes lacrymales libèrent le liquide lacrymal • Les muscles associés au clignement des paupières répartissent la larme sur l'oeil et compriment les sacs lacrymaux • Lorsque les muscles se relâchent, les sacs lacrymaux se relachent et aspirent le liquide dans le coin de l'oeil puis dans le canal lacrymal • Par gravité le liquide gagne ensuite le canal nasolacrymal

36. Administration indirecte buccale et sublinguale

37. Collyre (3) • Drainage naso-lacrymal • volume des larmes : 7 L dont 1 L pour le film précornéen et 3 L pour chaque ménisque • volume constant avec un taux de renouvellement de 16% par min soit un temps moyen de résidence de 6 min • arrivée d'une goutte de collyre (50 L) augmente le turn-over à 30%/min soit 3 min de temps de résidence

38. Collyre (4) • Drainage naso-lacrymal • La majeure partie de la goutte de collyre est perdue en 15-30 sec • Effets locaux • Atropine et ptyalisme • Effets systémiques • La muqueuse nasale est très irriguée (équivalence à IV)

39. Collyre (5) • Drainage naso-lacrymal : effet systèmique • Le cas des bêta-bloquants • Voie orale : effet de premier passage avec une faible biodisponibilité (35%), • Voie nasale : pas d'effet de premier passage hépatique et équivalence à une administration IV • ex: Timolol peut réduire une tachycardie liée à l'exercice

40. Timolol :Fréquence cardiaque post-effort 120 Placebo drops 0.5% Timolol 1 hour after drop 110 100 mean pulse rate ±SE beats/min 90 80 70 60 min after exercice 0 1 5 10 15 20

41. Disposition précornéenne de la pilocarpine • Après la mise en place d'une goutte (50 L) la majeure partie est drainée en 5 min dans le canal nasolacrymal (80% de perte) • Après l'élimination de l'excès de volume par drainage les concentrations diminuent par dilution progressive avec le flux de liquide lacrymal (0.66 L/min)

42. Collyre (6) • Drainage naso-lacrymal : effet toxique • Chloramphenicol et anémie aplastique • Suppression en MV du chloramphenicol chez les animaux de rente

43. Effets secondaires du drainage naso-lacrymal • Vomissement et apomorphine • mortalité avec des anti- cholinesterases pour un glaucome • Cushing iatrogène • ralentissement de la motricité digestive et atropine

44. Collyre (7) • Drainage naso-lacrymal : recommandations pratiques • Goutte de taille < à 50 L • Pas de relation entre le volume administré et la dose • Relation concentration/dose • ex: Pilocarpine 5 L à 2x10-2M = 25 L à 1x10-2M • Intervalle minimal de 5-10 min entre deux instillations

45. Concentrations dans l'HA de pilocarpine après 1 goutte (25 mL à 10-2 M) ou plusieurs gouttes (toutes les 30 min pendant 5 h) 1.00 Multiple doses (25L/0.5h) Concentration humeur aqueuse 0.10 Single dose dosings 0.01 0 200 400 600 800 Temps après première instillation (min)

46. Influence sur le diamètre pupillaire d'une goutte de sérum physiologique administrée 30 sec ou 2 min après une goutte d'atropine Témoin 2 min 30 sec Diamètre pupillaire (mm) Temps (min)

47. Relation entre le volume administré (L) et la concentration relative dans le film précornéen en fonction du temps On notera l'absence de relation volume administré / concentrations obtenues 1.00 0.75 Fraction of instilled drug concentration 50 L 25 L 10 L 5 L 0.50 0.25 1 2 3 4 5 6 Time (min)

48. Collyre (8) • Drainage naso-lacrymal : problème du larmoiement • Fréquence d'utilisation des alcaloïdes et bases faibles • Ils sont instables en sol neutre ou alcaline • Formulation en sel d'où l'acidité des solutions (pilocarpine, adrénaline) • Stimulation lacrymale jusqu'au retour à un pH normal (larme = 7.4) ce qui augmente le drainage • Ne pas tamponner les collyres

49. Stratégie pour augmenter le temps de résidence des collyres • Diminuer le drainage • Moduler ou contrôler la libération

50. Collyre (9) • Stratégie pour augmenter le temps de contact (1) • Diminuer le drainage • Polymères / viscosifiants • non mucoadhésifs • muco-adhésifs / bioadhésifs • gélifiant in situ • Système colloïdaux • liposomes • nanoparticules