Autoimunitní imunopatologické stavy

1. Autoimunitní imunopatologické stavy

2. Úvod • Indukce tolerance • Příčiny vzniku autoimunity • Autoprotilátky

3. Autoimunitní imunopatologické stavy • Významná příčina nemocnosti a úmrtí • Několik desítek onemocnění…poškození a destrukce • Jednotlivých orgánů – orgánově specifické autoimunity • Více tělních soustav – systémové autoimunity • V současnosti: • Znalosti o vzniku a průběhu autoimunity • Dobrá laboratorní diagnostika • Nespecifická léčba

4. Historie: • Paul Ehrlich – horror atotoxicus = přirozená tolerance vůči vlastním Ag • Witebsky – klasická kritéria pro autoimunitní onemocnění: • Charakterizovat autoAg • Poškozující reakci reprodukovat přenosem sérových nebo buněčných faktorů • 70.léta – HLA systém • 80.léta – úloha HLA v autoimunitní reaktivitě

5. Schopnost imunitního systému rozpoznat autoAg a reagovat na něj je fyziologický jev, který se uplatňuje při udržení homeostázy • odstranění buněk – starých, infikovaných, poškozených, apoptotických, jinak změněných • Autoimunitní onemocnění – pokud autoimunitní reakce vede k poškození tkání • Autoimunitní reakce • Humorální • Buněčného typu

6. Humorální autoimunitní reakce – tvorba autoAb (IgG), na tkáňovém poškození se podílejí • Cytotoxickými mechanismy (II.typ IPR) • Tvorbou a ukládáním imunokomplexů (III.typ IPR) • Způsobují funkční změny • Buněčně zprostředkovaná autoim. reakce • Poškozující zánět – Tc, Th1 + cytokiny + aktivované makrofágy (IV.typ IPR)

7. INDUKCE TOLERANCE • Podmínkou vzniku autoimunitního onemocnění je prolomení autotolerance, tzn. tolerance k vlastním Ag • Udržování tolerance – na dvou úrovních • Centrální • Periferní

8. Centrální tolerance • Centrální tolerance se pro T-ly ustanovuje v thymu • Centrální tolerance pro B-ly se ustanovuje v kostní dřeni • Opakování:

9. V thymu probíhá : • Pozitivní selekce • Odstraněny T-ly,které s vlastní HLA vůbec nereagují • Zachovány T-ly s nízkou afinitou k vlastním HLA • Negativní selekce • Apoptózou eliminovány T-ly, které na komplex HLA+vlastní peptid reagují s příliš vysokou afinitou • Výsledek – T-ly, které jsou schopné rozpoznat vlastní HLA, ale nejsou autoreaktivní

10. Nízkoafinitní klony T-ly se mohou stát základem pro rozvoj autoimunity • PAE buňky (peripheral antigen expresing cells) – zprostředkují v thymu setkání tkáňově specifických Ag + T-ly ___________________________________________ • V kostní dřeni • Negativní selekce B-ly, těch, které rozpoznávají Ag přítomné v kostní dřeni

11. Periferní tolerance • Doplňuje toleranci centrální • Selhání je vlastní příčinou rozvoje autoimunity • Probíhá ve tkáních a uzlinách • Udržována různými způsoby: • Klonální delece – autoreaktivní klony likvidovány apoptózou • Klonální anergie – k rozpoznání autoAg chybí kostimulační signál…funkční útlum

12. Klonální ignorance – neschopnost rozpoznat autoAg, zvláště ty, které se vyskytují jen v malém množství • Suprese – autoreaktivní T-ly potlačeny T-lyCD8+ (cytokiny), antiidiotypové Ab, nejdůležitější mechanismus _________________________________________ • Funkčně anatomické bariéry….imunoprivilegované oblasti • CNS, testes

13. PŘÍČINY VZNIKU AUTOIMUNITY • K prolomení mechanismů, které udržují autotoloranci – několik faktorů, obvykle kombinace • Vnitřní faktory (genetické) • Vnější faktory (zevního prostředí) • Důkaz: imbrední kmeny myší – pouze část populace onemocní • Stejné klinické onemocnění….způsobeno u různých jedinců různými faktory x stejný genetický defekt…různá klinická manifestace

14. Faktory vnitřní - genetické • Studium jednovaječných dvojčat – podobný výskyt onemocnění (25-70%), výskyt autoimunit v rodinách Hlavní vnitřní faktory jsou: • Asociace s HLA – je známa asociace choroby + určitého typu HLA I. i II.tř. • Repertoár TcR, způsob prezentace Ag • Relativní riziko – kolikrát častěji jedinec s určitým typem HLA onemocní • Bezcenné pro dg účely (kromě Bechtěrevovy choroby)

15. HLA B27 • m.Bechtěrev, RR 87,4 • HLA DR2 • Goodpastuerův sy, RR 15,9 • Roztroušená skleróza, RR 4,8 • HLA DR3 • Graves-Basedowova choroba, RR 3,7 • SLE, RR 5,8 • Celiakie • Myasthenia gravis, RR 2,5 • HLA DR4 • Revmatoidní artritida, RR 4,2 • Pemphigus, RR 14,4

16. Geny kódující cytokiny • Deficit, nebo nadbytek určitého cytokinu – narušená rovnováha Th1 x Th2 • Vnímavost pro autoimunity – geny pro TNF, IL-10

17. Geny řídící apoptózu • Při poruše apoptózy nedochází k dostatečnému odstraňování autoreaktivních klonů T-ly • Mutace v genech Fas, FasL…příčinou rozvoje autoimunity • Příklad: SLE – autoAb proti jaderným Ag, pacienti mají zesíleny apoptotické procesy a vyšší hladinu TNFα (vyvolává apoptózu). Apoptotická tělíska: • Fagocyty • Dendritické buňky…Th1 odpověď, cytotoxická

18. Asociace s imunodeficity • Primární i sekundární • Deficit IgA – autoimunita 2x častěji • Faktory hormonální • Většina autoimunit – ženy • Změny v průběhu autoimunitního onemocnění – dospívání, těhotenství, porod

19. Výsledky dlouholetých studií: • Sjögrenův sy – prakticky výlučně ženy • SLE, sklerodermie, autoim. štítné žlázy – 80% ženy • RA, RS, sarkoidózy – více než 50% ženy • Ulcerózní kolitida, Wegenerova granulomatóza – spíše muži __________________________________________ Ve výzkumu – myší modely, u lidí výsledky rozporné

20. Pohlavní hormony ovlivňují imunitní odpověď – estrogen, progesteron, testosteron • Příklad: • RS, RA – zlepšení nemoci ve 3.trimestru těhotenství, exacerbace po porodu • SLE – zhoršení během těhotenství • Vysvětlení - v těhotenství fyziologické změny v populacích Th1 a Th2 …zvyšuje se aktivita Th2 a je tlumena Th1…proto exacerbace SLE (mechanismus Th2) a zlepšení RS, RA (mechanismus Th1)

21. Mikrochimérismus – podíl na vzniku autoimunity během (nebo po) těhotenství • V krvi matky buňky plodu – z poloviny jiného genotypu – rozvoj imunitní reakce • Receptory pro estrogen na • Monocytyech • NK • T-ly, zvláště paměťových

22. Faktory vnější • Ze zevních faktorů okolního prostředí se na rozvoji autoimunity nejvíce uplatňují • Infekce • Stres • Léky + jiné chemikálie • ÚV záření

23. Vliv infekcí na rozvoj autoimunity • Největší podíl na indukci autoimunitní reaktivity • Dosud nenalezen žádný konkrétní mikroorganismus asociovaný s konkrétní autoimunitou (jen podezření) • Projevy onemocnění až po dlouhé době po prodělané infekci

24. Infekce působí na rozvoj autoimunity různými způsoby, které se mohou kombinovat: • Infekce odkryje pro imunitní systém Ag jinak nedostupné = kryptické Ag – intracelulární nebo z imunoprivilegované oblasti: autoimunitní reakce zahájena na nejslabším místě (=epitop odktytý infekcí)…prohlubuje se místní zánět a odhalují se tak další Ag…proti nim další autoimunitní reakce. Jev se označuje jako „determinant spreading“ • Intramolekulový – RS, myelinový bazický protein (MBP) • Intermolekulový - SLE

25. Prezentace peptidů na HLA II.tř – vlivem zánětlivých cytokinů • Exprese kostimulačních molekul – vlivem zánětlivých cytokinů, stimulace anergických autoreaktivních lymfocytů • Infekční mikroorganismus může vyvolat tvorbu autoAb mechanismem – molekulární mimikry: mikrobiální Ag jsou podobné Ag vlastních tkání • Sekvenční – shoda ve složení AK • Strukturní - shoda prostorového uspořádání

26. Shoda v sekvenci AK • Gln-Lys-Ser-Gln… • na M proteinu Str.pyogenes • na myosinu srdeční svaloviny • Sekvence AK 247-279 • GAD (dekarboxyláza kys.glutamové)- autoAg DM I.typu • Protein P2-C u virů coxackie B • Mikrobiální superantigeny – polyklonální aktivace T a B-ly • superAg se vážou na TCR mimo vazebné místo pro Ag • Retroviry – produkují molekuly superAg, nalezeny u pacientů s DM I.typu

27. Stresové faktory – uplatňují se prostřednictvím: • Neuroendokrinní osy • Hormonální dysbalance • Př.: pacienti s RA – • zesílena aktivita Th1 • Cytokiny: INFγ, IL-2, TNFα • Omezené aktivity Th2 (IL-4) • Omezena schopnost hypotalamo-hypofyzálního systému stimulovat nadledvinky k tvorbě glukokortikoidů

28. AUTOPROTILÁTKY • Přirozené autoAb…IgM, malé množství • Patologické autoAb…IgG, vysoké koncentrace • Schopnost poškozovat tkáň • Jsou prediktivní • Autoimunitní onemocnění….široké spektrum autoAb • autoAb u geneticky příbuzných pacienta s autoimunitou • Obtížná interpretace laboratorních výsledků