1 / 55

Farmaci Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS) (A. Antipiretici, A. Non Narcotici)

Farmaci Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS) (A. Antipiretici, A. Non Narcotici). I FANS comprendono farmaci con proprietà:. antipiretiche uricosuriche (utili nel trattamento della gotta) anticoagulanti (utili nella prevenzione delle recidive di ictus e infarto).

chalsie
Télécharger la présentation

Farmaci Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS) (A. Antipiretici, A. Non Narcotici)

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Farmaci Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS) (A. Antipiretici, A. Non Narcotici)

  2. I FANS comprendono farmaci con proprietà: • antipiretiche • uricosuriche (utili nel trattamento della gotta) • anticoagulanti (utili nella prevenzione delle recidive di ictus e infarto)

  3. Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS • Un italiano su due soffre di disturbi reumatici (donne > uomini)  I disturbi reumatici sono la prima causa di invalidità

  4. Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS Disturbi Reumatici Forme di artrite ad eziologia ignota • Malattia degenerativa delle giunture (osteoartrite) • Artrite reumatoide • Spondilite anchilosante Disfunzioni del tessuto connettivo • Lupus erimatoso sistemico

  5. FANS: difficoltà di classificazione Opioids for moderate to severe pain +/- FANS +/- adjuvants Pain persisting or increasing Opioids for mild to moderate pain +/- FANS +/- adjuvants Pain persisting or increasing FANS +/- adjuvants

  6. FANS: difficoltà di classificazione 3 chemioterapici 4 agenti vari (M) 1 SNC (N) 2 Farmacodinamici (B)

  7. FANS FANS: difficoltà di classificazione 3 chemioterapici 4 agenti vari 1 SNC 2 farmacodinamici

  8. Sedativi Modificatori selettivi di funzioni del SNC Anestetici generali Ipnotici Analgesici Anticonvulsivanti Miorilassanti centrali non sedativi Antiparkinsoniani Antitussivi Tranquillanti minori Tranquillanti maggiori Normotimizzanti Antidepressivi Psicostimolanti Psicodislettici Nootropi Analettici centrali Stimolanti spinali Classificazione Clinico-Terapeutica

  9. Analgesici(antalgici, antidolorifici) • Narcotici • (A. stupefacenti, oppiacei, op-pioidi, A. oppionarcotici, oppio-mimetici, morfinosimili) Naturali………… Sintetici………… morfina metadone • Antipiretici • (antinfiammatori, FANS) Acidi carbossilici……. Anilidi………………. Pirazoloni…………… Enoli………………… Solfonammidi e bioisost. acido acetilsalicilico (Aspirina) paracetamolo propifenazone piroxicam nimesulide Antiemicranici Naturali…………… Sintetici…………… ergotamina sumatriptan Anestetici generali Ipnotici Analgesici Anticonvulsivanti Miorilassanti centrali non sedativi Antiparkinsoniani Antitussivi Tranquillanti minori Tranquillanti maggiori Normotimizzanti Antidepressivi Psicostimolanti Psicodislettici Nootropi Analettici centrali Stimolanti spinali Classificazione Clinico-Terapeutica Sottoclassificazione Chimica

  10. 1) Fase acuta transitoria Rilascio di mediatori chimici flogogeni, algogeni e anafilattogeni (es.: istamina, bradichinina, serotonina, SRS-A, PG) Elementi figurati 2) Fase subacuta Vasodilatazione e aumento della permeabilità capillare 3) Fase cronica Proliferazione cellulare e fibrosi Infiammazione: reazione di difesa dei tessuti nei confronti di agenti nocivi o a corpi ritenuti estranei all’organismo Rubor Calor Dolor Tumor Functio laesa

  11. ACIDO ARACHIDONICO 5-lipossigenasi ciclossigenasi 5-HPETE 5-HETE, LTA4 PGH2 TXA2 PGD2 PGE2 PGI2 LTB4 LTC4, LTD4, LTE4 PGF2a STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici Fosfolipasi A2 Fosfolipasi A2 Fosfolipidi

  12. Fosfolipasi A2 STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici Corticosteroidi Fosfolipidi Fans ACIDO ARACHIDONICO 5-lipossigenasi ciclossigenasi 5-HPETE 5-HETE, LTA4 PGH2 TXA2 PGD2 PGE2 PGI2 LTB4 LTC4, LTD4, LTE4 PGF2a

  13. Ruolo delle Prostaglandine Vasodilatazione. Contrazione della muscolatura bronchiale PGD2 Vasodilatazione, dolore e febbre. Contrazione e rilassamento muscolatura liscia, gastro-intestinale e bronchiale. Regolazione della funzione renale. Inibizione secrezione acida a livello gastrico e aumento muco a livello gastrico PGE2 PGF2a Broncocostrizione e contrazioni del miometrio Vasodilatazione sinergica con istamina e bradichinina. Inibizione della coagulazione; dolore. Regolazione della funzione renale. PGI2

  14. Ruolo dei Trombossani e delle ProstaciclineAntagonismo Funzionale Piastrine Vasocostrizione Induzione aggregazione piastrinica TXA2 PGI2 Vasodilatazione Inibizione aggregazione piastrinica Cellule endoteliali

  15. Isoforme della Ciclossigenasi Ciclossigenasi-1 (COX-1) Ciclossigenasi-2 (COX-2) • Produce prostanoidi che mediano le funzioni omeostatiche • E’ costitutiva • E’ localizzata: • Mucosa gastrica • Reni • Piastrine • Produce prostanoidi che mediano l’infiammazione, il dolore e l’aumento della temperatura • E’ indotta • E’ localizzata: • Siti di infiammazione • Endotelio • Cervello • Reni

  16. Inibitori specifici della COX-2 X X FANS non selettivi Cascata dell’acido arachidonico e inibizione delle ciclossigenasi Acido arachidonico COX-1 COX-2 X Dolore infiammatorio Funzione renale • Mantenimento • meccanismi fisiologici • Integrità gastrica • Funzione piastrinica • Funzione renale • Tratto da Needleman P et al. J Rheumatol. 1997; 24(suppl 49): 6-8.

  17. salicilati * acidi arilacetici Ac. Carboss. profeni fenamati Anilidi Pirazoloni Enoli pirazolidindioni Solfonamm. e bioisost. oxicam coxib FANS analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) (pro)pa(ra)cetamolo fenazoni sulidi

  18. sal M01BA N02BA B01AC salicilati acidi arilacetici Ac. Carboss. profeni fenamati guacetisal (Prontomucil) ac. acetilsalicilico FANS analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) salicilati

  19. “Tutti i prati, le colline, i monti sono farmacie di Dio” J. W. Goethe Salicilati: storia. 1999 1899 ~1900

  20. Salicilati: storia. Da Ippocrate (V-IV sec. A.C.) al Rev. Stone (1763)

  21. saligenina salicoside (Piria, 1845) ac. salicilico (Piria, 1839) salicilati ac. acetilsalicilico (Hoffman, 1897) Salicilati: storia. Dalla Droga (1826) all’Aspirina® (1899) salicina (Leroux,1830)

  22. Salicilati: storia. Seconda giovinezza (dal 1948 ai giorni nostri) 1988: L’FDA approva l’aspirina come potenziale farmaco salva-vita “An Aspirin a Day” (L. Craven, 1948)

  23. Acido Arachidonico Acido Arachidonico L’acetilazionedella ciclossigenasiaseè alla base dell’inattivazione permanente dell’enzima Aspirina PGG2 Aspirina PGH2 PGE2, PGF2 PGE2, PGF2 TXA2 Vane, 1971 Roth & Majerus 1975-1978 Meccanismod’azionedell’Aspirina Hamberg & Samuelsson 1973-1975

  24. COOH COOH OCOCH3 OH Aspirina Salicylic Acid Ser 530–OCOCH3 Ser 530–OH COX-1 COX-1 inattivata o COOH o OOH Acido Arachidonico PGG2 Meccanismod’azionedell’Aspirina COOH

  25. H C O O H N + H O O O H C O 3 A s p i r i n a Meccanismo d’Azione dell’Aspirina Inibizione irreversibile della ciclossigenasi per acilazione di una Ser nel sito catalitco

  26. L’acetilazione della Ser-530 ostruisce il canale della COX-1 proprio sotto la tasca catalitica Ser-530 Arg-120

  27. SITO RECETTORIALE DELLA CICLOSSIGENASI C

  28. Salicilati: Effetti Collaterali • Disturbi gastro-intestinali: • Nausea e vomito • Bruciore di stomaco • Ulcerazioni gastriche • Emorragia gastro-intestinale • Il meccanismo di tali danni può essere dovuto ai seguenti fattori: • acidità gastrica • capacità di danneggiare la normale barriera mucosa che protegge contro la diffusione dei protoni • inibizione della formazione di PG • inibizione dell’aggregazione piastrinica

  29. -ac -metacina M01AB M02AA acidi arilacetici Ac. Carboss. profeni fenamati acidi arilacetici lumiracoxib (Prexige) etodolac ketorolac indometacina FANS analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) salicilati

  30. cis Indometacina: Relazioni Struttura-Attività • Il gruppo N- p-clorobenzoilico è lontano dal metile in posizione 2 (è, cioè, in posizione cis rispetto al metossifenile del nucleo indolico) • Il gruppo N- p-clorobenzoilico risulta non coplanare con l’indolo a causa dell’ingombro sterico (con metile in 2 e idrogeno in 7).

  31. Indometacina : Relazioni Struttura-Attivita’ sulindac indometacina • L’azoto indolico non è strettamente necessario: gli analoghi 1-benzilidenindenici (sulindac) sono ugualmente attivi

  32. 6MNA Nabumetone (M01AX) • E’ un profarmaco che viene convertito in un metabolita attivo (6MNA) nabumetone • Efficacia minore rispetto agli altri FANS a funzione carbossilica • Minori effetti gastrolesivi diretti e indiretti

  33. -profene M01AE M02AA acidi arilacetici Ac. Carboss. profeni fenamati profeni flurbiprofene (Ansaid) ibuprofene FANS analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) salicilati In vitro: S > R In vivo: S  R

  34. -fenamato ac. -fenamico M01AG M02AA acidi arilacetici Ac. Carboss. profeni fenamati fenamati meclofenamato ac. antranilico ac. salicilico FANS analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) salicilati

  35. N02BE Anilidi acetanilide (Antifebbrina) 1886 fenacetina 1887 propacetamolo (Pro-Efferalgan) paracetamolo (1893) 1953 FANS analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) (pro)pa(ra)cetamolo (pro)pa(ra)cetamolo

  36. via N-ossidazione o per ossidazione diretta 5% proteine epatiche N-acetilCys

  37. -azone N02BB N02BE fenazoni fenazone fenazoni pirazolidindioni Solfonamm. e bioisost. oxicam propifenazone metamizolo (noramminofenazone metansolfonato sodico) FANS analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) Pirazoloni Enoli sulidi coxib

  38. -icam M01AC M02AA oxicam fenazoni pirazolidindioni Solfonamm. e bioisost. oxicam piroxicam (Feldene) meloxicam (Mobic) FANS analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) Pirazoloni Enoli sulidi coxib

  39. -coxib M01AH sulidi coxib fenazoni pirazolidindioni Solfonamm. e bioisost. oxicam lumiracoxib (Prexige) valdecoxib (Bextre) nimesulide M01AX rofecoxib (Vioxx) FANS analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) Pirazoloni Enoli sulidi coxib

  40. COX-2 Sito attivo Val523 apre una “tasca idrofilica” laterale Canale Idrofobico Ile523chiude una “tasca idrofilica” laterale Arg120 “Tasca idrofilica” laterale Arg120 Le Due Isoforme della Ciclossigenasi COX-1 Sito attivo Canale Idrofobico

  41. COX-2 Sito attivo celecoxib (Celebrex) Val523 apre una “tasca idrofilica” laterale Ile523chiude una “tasca idrofilica” laterale Arg120 Arg 513 e His 90 formano legami idrogeno con l’ossigeno nella catena solfonammidica Arg120 Le Due Isoforme della Ciclossigenasi COX-1 Sito attivo Canale Idrofobico Acido Arachidonico

  42. COX-2 Sito attivo Val523 apre una “tasca idrofilica” laterale Ile523chiude una “tasca idrofilica” laterale Arg120 Le Due Isoforme della Ciclossigenasi COX-1 Sito attivo flurbiprofene (Ansaid) Arg120 Acido Arachidonico Acido Arachidonico

  43. Le Due Isoforme della Ciclossigenasi COX-1 COX-2

  44. -coxib M01AH sulidi coxib fenazoni pirazolidindioni Solfonamm. e bioisost. oxicam parecoxib sodico (Dynastat) FANS analgesici antipiretici antinfiammatori non selettivi (COX-1 + COX-2) selettivi (COX-2) Pirazoloni Enoli sulidi coxib valdecoxib (Bextre)

  45. APPROVe (2000-02) (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) RCT versus placebo VIGOR (1999-00) (VIoxx Gastrointestinal Outcomes Research) RCT versus naproxene 1999 Il rofecoxib (Vioxx) entra in commercio in USA “La salute dei pazienti viene prima di tutto” Raymond V. Gilmartin Presidente e amministratore della Merck Ottobre 2004 Ritiro del rofecoxib (Vioxx)

More Related