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INDUCTION, INHIBITION : METABOLISME ET CONSEQUENCES (PHASE II). CHRETIEN Aline RESSEGUIER Pierre. Introduction. Biotransformation : modifications chimiques que subissent les médicaments dans l'organisme pour donner naissance à des métabolites. Réactions de biotransformations :.
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INDUCTION, INHIBITION : METABOLISME ET CONSEQUENCES (PHASE II) CHRETIEN Aline RESSEGUIER Pierre
Introduction • Biotransformation : modifications chimiques que subissent les médicaments dans l'organisme pour donner naissance à des métabolites. • Réactions de biotransformations :
Introduction • Plusieurs types de conjugaisons : la glucuronoconjugaison UDP-GT la sulfoconjugaison ST la N-Acétyl conjugaison NAT la glutathion conjugaison GST les méthyl-conjugaison et conjugaison aux acides aminés • Variations : • liées au patient : d’origine génétique, physiologique (age) ou pathologique • liées à la prise de médicaments, activateurs ou inhibiteurs enzymatiques
Plan • Induction enzymatique • Inhibition enzymatique • Conséquences
L’induction enzymatique • Mise en évidence initialement chez l'animal : rongeurs insensibles à une 2ème administration de phénobarbital. • La première administration => synthèse accrue des cyt P-450 => hydroxylation accélérée du phénobarbital lors d'une administration ultérieure.
L’induction enzymatique • Processus progressif : • Premier effet à partir de 3 à 7 jours après administration • Effet maximal vers 2-3 semaines • Disparition de l’effet au bout de 3 à 4 semaines après arrêt du traitement
L’induction enzymatique • 3 types d’induction :
L’induction enzymatique • Exemples d’induction de la transcription : • Induction de l’UDP-GT par le 3-méthylcholanthrene • Induction de la GST par le phénobarbital
L’inhibition enzymatique • Processus rapide : • Débute 24 h après administration • Effet maximal vers 3-5 jours • Arrêt des effets dès la fin du traitement
L’inhibition enzymatique • 5 types d’inhibition : • Inhibition de la transcription • Inhibition de la traduction • Dégradation accrue de l’enzyme • Inhibition compétitive • Inhibition non compétitive • Une même molécule peut utiliser plusieurs de ces mécanismes pour inhiber une enzyme.
L’inhibition enzymatique • Inhibition compétitive : • Inhibition non compétitive :
L’inhibition enzymatique • Exemples : • Inhibition de l’UDP-GT par le furosémide (différents mécanismes) • Inhibition de la NAT par les gypenocides (inhibent l’expression des gènes de l’enzyme lors de carcinomes épithélioïdes de l’utérus) • Inhibition de la GST par les esters de tocophérols (inhibition non compétitive et dose dépendante)
Cas des métaux lourds • Double action : induction et inhibition de la GST (mercure, plomb, cuivre)
Conséquences d’une induction • Deux conséquences • Diminution toxicité substances mutagènes ou carcinogènes • Perte d’efficacité du médicament dégradé par les enzymes touchées par l’inducteur
Conséquences d’une induction • Interactions médicamenteuses : • Inducteur enzymatique contraceptif oral • Inducteur enzymatique (phénobarbital) ifosfamide
Conséquences d’une inhibition Ralentissement du métabolisme de dégradation du médicament • Recherchée dans certaines posologie de médicaments très coûteux • Non recherchée baisse clairance hausse temps demi-vie hausse biodisponibilité RISQUES INTOXICATION ADAPTATION POSOLOGIE
Conclusion • Biotransformations : protection organisme • Utilité mais aussi risques liés aux interactions médicamenteuses • Influence d’autres facteurs sur le métabolisme hépatique (âge, pathologie…)
