KML TANI VE TEDAVİ

1. KML TANI VE TEDAVİ Uzm. Dr. M. Hilmi Atay OMU TIP Hematoloji Bilim Dalı 7/ 01/ 2010

2. Anlatım Planı • KML evreleri • Moleküler çalışmalar • Yanıt kriterleri • Tedavi • Tedavi yanıtının takibi

3. KML • Kronik Faz • Akselere Faz • Blastik Faz

4. KML *** Kronik Faz *Perferik Kan • Lökosit sayısı genellikle > 50.000 üzerinde (20.- >500.000) • Matür nötrofiller artmış ve myelosit oranı artmıştır. • Myeloblast oranı total lökosit sayısının %3’nü geçmez. • Bazofil sayısı artmış

5. KML • Trombosit sayısı normal veya artmış olabilir. Nadiren 1 milyonu geçer. • Hafif derecede anemi olabilir.

6. KML *** Kronik Faz *Kemikİliği • Hiperselüler , granulosit serinin ve öncü hücrelerin baskınlığı • Blast sayısı < %5 ‘in altında • Megakaryositler artmış ( küçük ve lob sayısı az) • Retikulin fibrozisi (% 40 hastada)

9. KML • Akselere faz • Kemik iliği veya periferik kanda blast sayısı % 10-19 arasında • Periferik kanda bazofil ≥ %20 • Trombositopeninin devam etmesi • Tedaviye rağmen dalak büyüklüğünde ve beyaz küre sayısında artış • İlave genetik anomali tespit edilmesi

10. KML • Blast ≥ 20 • Ekstramedüller blast proliferasyon • Kemik iliğinde küme şeklinde toplanmış blastlar

11. KML • Moleküler Çalışma • Konvansiyonel Sitogenetik Yöntem • FISH • PCR

12. 1960 Philadelphia chromosome (Ph) tanımlandı. • 1973 Ph t(9;22)(q34;q11.2) geliştirildi. • 1983 ABL ‘nin 9 kromozomdan 22 kromozoma lokalize olduğu bildirildi. • 1984 BCR ‘nin 22q11 kısmında lokalize olduğu • 1987 Ph BCR-ABL fusion

14. Moleküler Çalışmalar Konvansiyonel Sitogenetik Yöntem • Ph kromozomun tespitinde ilk yöntemdir. • İlave kromozom anomalilerini tespit ettiğinden diğer yöntemlere göre avantajı vardır.

15. Moleküler Çalışmalar • 20 metafaz incelenmekte • Test sonuçları iki hafta içinde alınabilir. Ön sonuçlar üç günde elde edilebilir. • Kemik iliği ve periferik kandan çalışılmakta

16. Moleküler Çalışmalar • Konvansiyonel çalışmanın eksik yanları • Çözünürlüğünün az olması ( yaklaşık 10 megabes) • Anormal klonları tespit etmede sensitivitenin sınırlı olması • Canlı ve bölünen(metafaz) hücrelere gereksinim duyması

17. Moleküler Çalışmalar • Konvansiyonel yöntem KML hastaların % 5’inde Ph negatif olarak tespit edilir. FİSH ve RT-PCR çalışılması gereklidir.

18. Moleküler Çalışmalar • FISH (Fluorescence in Situ Hybridization) Fluoresan bir boya ile işaretlenmiş DNA prob ↓ İnterfaz ( bölünmeyen) veya metafaz hücresinin spesifik bölgesiyle birleşmesi ↓ Fluoresan mikroskobu altında incelenmesi

19. Moleküler Çalışmalar • FİSH Avantajı *Yaklaşık 24 saat içinde sonuç alınabilmesi *Konvansiyonel yöntemden daha sensitif ve daha fazla hücre inceleyebilmesi. Eksik yanı * Kromozamaları bir bütün şeklinde incelemediğinde diğer mutasyonları tespit edememesi

21. Moleküler Çalışmalar • RT- PCR • Ph kromozomu ve protein ürünlerini araştırmada kullanılır. • p210 KML • p190 ALL • p230 KML

22. Moleküler Çalışmalar • RT- PCR • Tedavi yanıtını takip etmede ve minimal reziduel hastalık takibinde önemlidir. • İmatinib cevabını değerlendirmede kullanılabilr.( p-Crkl)

23. Hematolojik Yanıt Beyaz küre < 10.000 • Trombosit < 450.000 • Olgun olmayan hücrelerin izlenmemesi • Fizik muayenede splenomegali olmaması

24. Sitogenetik Yanıt • Tam sitogenetik yanıt: % 0 Ph • Parsiyel sitogenetik yanıt: % 1- 35 Ph • Minor sitogenetik yanıt: % 35- 65 Ph • Minimal sitogenetik yanıt: % 65- 95 Ph • Major sitogenetik yanıt: % 0- 35 Ph

25. Moleküler Yanıt • Major moleküler yanıt: ≤ % 0.1 • Tam moleküler yanıt: Bcr/Abl tespit edilememesi

26. Tedavi

28. Tedavi **İmatinib • 2 fenilaminopirimidin türevi • ABL spesifik tirozin kinaz inhibitörü ↓ KML hücrelerinin proliferasyonu inhibe olur

31. İmatinib • Kantarjan H ve ark. 2002 Faz 2 çalışma 454 hasta ,kronik fazda ve IFN’a yanıtsızdı. sonuç: Hematolojik yanıt %95 major sitogenetik yanıt % 60 18 ay takip akselere veya blastik faza geçen hasta %11 yaşayan hasta %95 imiş.

32. İmatinib • Talpaz M ve arkadaşları 2002 Akselere fazda 181 hasta 400 mg veya 600 mg imatinib verilmiş. Sonuç: Hematolojik yanıt % 82 major sitogenetik yanıt % 24

33. İmatinib • Sawyers ve arkadaşları 2002, Faz 2 229 blastik fazda olan hastaya imatinib 400 veya 600 mg verilmiş. Sonuç: Hematolojik yanıt : %52 sitogenetik yanıt : % 16 Ortalama yaşam süresi 6.9 ay

34. İmatinib • ****IRIS çalışması 2003 1106 yeni tanı konulan KML hastaların bir gruba imatinib diğer gruba IFN + düşük doz ARA-C verilmiş. 19 aylık izlem Sonuç: Tam sitogenetik yanıt İmatinib grupta % 76 , IFN+ düşük doz ARA-C grupta %14 5 yıllık izlem imatinib kullananda tam sitogenetik yanıt % 87

35. Doz • Kantarjian H, ve ark. 2004 Faz 2 çalışma 114 hasta 800 mg, 50 hastaya 400 mg imatinib verilmiş. Tam sitogenetik yanıt İmatinib 800 mg % 90 İmatinib 400 mg % 75 18 ay izlem Tam moleküler yanıt imatinib 800 mg % 28, imatinib 400 mg % 7 Fakat!! Molekuler yanıt ile klinik sonuçlar arasında net bir ilişki açıklanamış. Sonuç: Kronik KML’’de standart imatinib dozu 400 mg’dır.

36. Yan Etkileri • Myelosüpresyon * Öncelikle nötropeni,daha sonra trombositopeni görülür. • Beyaz küredeki düşme ilk iki haftada, trombosit sayısında düşme üçüncü ve dördüncü haftalarda görülür. • ** İmatinib başlanan hastanın ilk bir ay haftalık hemogram takibi yapılmalıdır.

37. Yan Etkileri • Myelosüpresyon • nötrofil < 1000, trombosit < 50.000 ise kesilmesi • Tekrar başlanacak ise nötrofil >1500, trombosit > 100.000 olması

38. Yan Etkiler • Ödem * Periorbital * Perikardiyal ve plevral effüzyon * Asit * Anazarka Tedavi: Diüretik, doz azaltılması ciddi vakalarda ilacın kesilmesi

39. Yan Etkiler • Bulantı Yemekle birlikte alınması, dozun bölünmesi, metpamit verilmesi • Kas krampları Calsiyum ve magnezyum replasmanı • Döküntüler Antihistaminik verilmesi

40. Yan Etkiler • Hepatotoksisite *Hastaların %5’inde görülür. *İlaç kesilir. AST ve ALT normal değere gelirse tekrar başlanır. * Bu süre zarfında alt yatan neden var mı? araştırmalı. * KKY

41. İmatinib Dirençi • İmatinibe dirençli mutasyon gelişmesi • Molekuler olarak bcr/abl artışı • Sitogenetik veya FISH yeniden tespit edilmesi • Aşikar hematolojik relaps

42. İmatinib Dirençi • İmatinib direnci iki mekanızma ile açıklanmaya çalışılmaktadır. (Wintrobe’s 2009) • ATP ‘nin BCR/ABL ‘ye bağlandığı bölgedeki bir aminoasit bozukluk • Nadir olarak BCR/ABL gen amplifikasyonu

44. Yeni Trozin Kinaz İnhibitörleri • Dasatinib - Abl enzimin aktif ve inaktif formlarına bağlanır. - T315 mutasyonu olmayan hücrelere karşı imatinibten daha güçlüdür.

45. Dasatinib • Yapılan çalışmada imatinibe dirençli ve imatinibi tolere edemeyen vakalarda • Kronik fazda Sitogenetik yanıt:%30 Hematolojik yanıt:% 80 • Akselere fazda Sitogenetik yanıt:%54 Hematolojik yanıt:%66 • Blastik fazda Sitogenetik yanıt :%45 Hematolojik yanıt:%55

46. Dasatinib • Kronik fazda tedavi dozu günde 100 mg’dır. • Akselere ve blastik fazda tedavi dozu 2x70 mg’dır. • Proton pompa inhibitörleri ile beraber aılnmamalı( emilimi azalttığından)

47. Dasatinib • Yan etkileri • Nötropeni, trombositopeni, anemi • Plevral effüzyon • Febril nötropeni • Uzun QT

48. Nilotinib KML (kronik faz) imatinibe dirençli sonuç: Hematolojik yanıt :% 92 sitogenetik yanıt: % 53 KML (akselere faz) imatinibe dirençli Hematolojik yanıt:% 76 Sitogenetik yanıt: % 53 KML (blastik faz) Hematolojik yanıt: %39 Sitogenetik yanıt: %27

49. Nilotinib • Tedavi Dozu: 2x400 mg • Yanıta göre doz 2x600 mg arttırılabilir.

50. Nilotinib • Eksikleri • Lösemikstemcell temizlemeleri zayıf • T315I mutasyona sahip hastalara etkileri yok.