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EXPLORATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

EXPLORATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE. I – INTRODUCTION Dans tissus vivants Ca 2+ - Phosphates  Ions interdépendants : tissu osseux = cristaux d’hydroxyapatite  Ca 3 (PO4) 2  3 ,Ca(OH) 2.  Régulation autonome Fonctions diverses

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EXPLORATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

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  1. EXPLORATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

  2. I – INTRODUCTION Dans tissus vivants • Ca2+ - Phosphates  Ions interdépendants : tissu osseux = cristaux d’hydroxyapatite Ca3(PO4)23,Ca(OH)2 •  Régulation autonome • Fonctions diverses - Ca2+: conduction nerveuse, contraction musculaire, coagulation, perméabilité des membranes, activités enzymatiques, messager hormonal. - P : échanges énergétiques, activités enzymatiques, équilibre acido-basique (tampon intracellulaire). - sels phosphocalciques : fonctions mécaniques dans le squelette.

  3. II – RAPPELS METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE 1) Besoins Ca P - adulte 900 ±100 mg 800 mg - enfant de plus de 10 ans 1200 mg 1000 mg Carence en Ca chez les jeunes filles. 2) Apports =alimentation CaP Produits laitiers (70%) Viandes Fromages Poissons Eaux de boisson Jaunes d’oeufs Poissons, légumes, fruits secs Fromages

  4. jonction diffusion passive paracellulaire 3) Absorption  Ca : environ 30% sous forme Ca2+ intestin grêle (duodénum, jéjunum) diffusion active transcellulaire Absorption transcellulaire Absorption paracellulaire calcitriol Canaux calciques Calbindine, calmoduline + Surface basolatérale Ca2+ ATPase Ca2+ Lumière intestinale Na+ vaisseau

  5. - si apports élevés : absorption par voie passive mais inhibition voie active ( PTH et calcitriol ) - si apports faibles : voie passive  Ca2+ sanguin  stimulation voie active ( PTH et calcitriol). Absorption augmentée par : - calcitriol = principal régulateur de l’absorption intestinale du Ca - PTH dont synthèse dépend de la Ca2+ - stéroïdes sexuels - hormone de croissance (GH) - pH acide (solubilisation des sels calciques) Absorption diminuée par : - cortisol (activité anti-vitamine D) - anions (oxalates, phytates) solubilité de Ca par formation de complexes insolubles) - pH alcalin

  6. intestin grêle : 80% (duodénum, jéjunum, iléon)  P diffusion passive : gradient de concentration diffusion active (cotransporteur Na+/HPO42-) stimulation par le calcitriol Facteurs intervenant sur l’absorption  Ca et Mg l’absorption  calcitriol l’absorption

  7. 3) Répartition dans l’organisme

  8. A - Les os = assure stockage et régulation des taux sérique de Ca et P. Fraction minérale ou inorganique du tissu osseux = cristaux d’hydroxyapatite Ca3(PO4)23,Ca(OH)2, carbonate d’apatite Ca3(PO4)23,CaCO3 + fibres de collagène Ca et P échangeable résorption osseuse = ostéolyse = libère Ca et P accrétion ou minéralisation osseuse = ostéogénèse = fixe les minéraux Ostéolyse liée à l’activité des ostéoclastes permettant : - la libération d’hydroxyproline = constituant du collagène, de pyridinoline et désoxypyridinoline = pontages inter- ou intra-monomères du collagène, - la synthèse de phosphatase tartrate résistante Favorisée par PTH Ostéogénèse liée à l’activité des ostéoblastes permettant : - la biosynthèse du collagène et de l’ostéocalcine - la synthèse des phosphatases alcalines Favorisée par Vitamine D et calcitonine

  9. B – Le sang Ca : Plasma :2,15 - 2,55 mmol/l sousdifférentes formes  Calcium diffusible et ultrafiltrable (60%): Ca2+ • 50% forme libre ionisée (actif) = • 5% forme complexée = Ca3(PO4)2 Calcium non ultrafiltrable = Ca lié aux protéines 40% (surtout à l’albumine) = réserve mobilisable en fonction du pH pH acide = rupture liaison • Ca2+ = seul échangeable = 1,10 à 1,30 mmol/l GR = 3 à 4 mol/l

  10. Variations de la calcémie en fonction : • - du taux de protéines: • Si hypoalbuminémie  Ca lié aux protéines sans modification du calcium ionisé. •  fausse hypocalcémie avec hypoalbuminémie • Correction par la formule: • - du pH: • les variations aigues du pH  modifications du Ca 2+ sans changement de la calcémie totale. • Acidose aigue: Ca 2+ par relargage du calcium lié à l’albumine. • Alcalose aigue: Ca 2+ par fixation du calcium à l’albumine • Calcémiecorrigée = calcémie totalemesuré+(40- alb) x 0.025

  11. P différentes formes :  70% = phosphate organique (phospholipides, phosphoprotéines)  30% Pi = 0,80 à 1,50 mmol/l = HPO42- = 80% H2PO4- = 20% PO43- = traces

  12. Mouvements du calcium dans l’organisme 1 Kg 10 g 9,8 g 200 mg Pas de mouvement directs du P entre les compartiments Si apports  transfert tissu osseux vers cellules des tissus mous

  13. 4) Excrétion rénale Rôle régulateur de l’homéostasie phosphocalcique à court terme Le Ca - filtration : Ca2+ - réabsorption = 96 à 99% : mécanisme passif lié à la réabsorption de Na+ et H2O Calciurie = 2 à 7 mmol/24h Facteurs influençant la réabsorption tubulaire du Ca Stimulation Inhibition - PTH - Hypermagnésémie - Calcitonine - Acidose métabolique - Diurétiques thiazidiques - Diurétiques osmotiques (mannitol) - ADH - Insuline - Glucagon - Hyperhydratation extracellulaire - Déshydratation extracellulaire

  14.  Le P •  filtration : Pi • réabsorption : 90% = transfert actif (cotransporteur Na+/HPO42- énergisé par Na+/K+ ATPase Phosphaturie : 15 à 30 mmol/24h • Taux de réabsorption tubulaire maximum de P = 0,80 à 0,95 • facteurs le TRP le TRP • - PTH - calcitriol • Acidose métabolique aigue - hormones de croissance • Corticoïdes - hormones thyroïdiennes • - Calcitonine

  15. III – REGULATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE • PTH • Sécrétion : glandes parathyroides • Hormone de régulation de la calcémie : • récepteur CaSR sur la mb des cellules parathyroïdiennes • hypercalcémie  CaSR activé  dégradation PTH et sécrétion PTH inactive • hypocalcémie  CaSR inactivé  sécrétion PTH intacte • Actioncellulaire sur des récepteurs de surface ( PT G)  activation de l’adénylate cyclase (production d’AMPc) et de la phospholipase C (synthèse de diacylglycérol et d’inositol triphosphate) •  cibles : • - os : action ostéolytique (activation des ostéoclastes) • - reins : réabsorption tubulaire Ca2+ • réabsorption tubulaire PO43- • activité 1-hydroxylase  synthèse calcitriol ( absorption intestinale) • Hypercalcémiante et hypophosphorémiante Prépro-PTH =115AA Pro-PTH = 90 PTH = 84 N-terminal C-terminal

  16. 2) Le calcitriol = 1,25-diOH cholécalciférol = vit D3 Indispensable pour Ca dans fluides extracellulaires et minéralisation os Origine : - exogène (jaunes d’œufs, poissons, lait) - endogène : 7-déhydrocholestérol cholécalciférol UV 25-hydroxylase foie 25-OH cholécalciférol + PTH + 1-hydroxylase reins hypocalcémie + - 1,25-diOH cholécalciférol hypophosphorémie + + Prolactine H. De croissance Cibles : - intestin : absorption Ca et P (activation synthèse calbindine et calmoduline) - os : stimule les ostéoclastes et les ostéoblates favorisant la synthèse d’ostéocalcine et la minéralisation osseuse - reins : réabsorption Ca et P Hypercalcémiante et hyperphosphorémiante

  17. 3) Calcitonine Sécrétion par les cellules parafolliculaires de la thyroïde Cibles : - os :  se fixe sur les ostéoblastes, les active ainsi que l’accrétion du calcium (calcification) = stimule l’ostéogénèse  se fixe sur des récepteurs spécifiques de la membrane des ostéoclastes  synthèse d’AMPc inhibant les actions destructrices - reins : réabsorption Ca et P Hypocalcémiante et hypophosphorémiante

  18. Régulation de la calcémie et de la phosphatémie par les hormones calciotropes intestin Absorption Ca et P rein os + calcitriol 1-OHase + Libération Ca et P Réabsorption Ca Réabsorption P + - + - PTH Si Ca2+ sécrétion PTH Si Pi  sécrétion calcitriol parathyroïdes

  19. III – EXPLORATION DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE A – Explorations biologiques de première intention Sérum : - Ca = 2,15 à 2,55 mmol/l - P = 0,8 à 1,5 mmol/l - TRP = 100 x (1- Cl P/Cl crea) = 0,80 à 0,95 - PAL = 30 à 130 UI/l Urines : - Ca = 2 à 7 mmol/24h - P = 15 à 30 mmol/24h

  20. B - Explorations biologiques de deuxième intention Sérum : - Ca2+, PTH, vitamine D, calcitonine - marqueurs de la formation osseuse : ostéocalcine, PAL osseuse, sous-produits de la synthèse collagénique = peptides d’extension C- et N- terminaux du procollagène de type I (PICP et PINP) - marqueurs de la résorption osseuse : posphatase acide tartrate résistante, fragments peptidiques des extrémités C- et N- terminales des molécules de collagène (CTX et NTX). Urines : - AMPc (témoin indirect de l’activité de PTH) - marqueurs de la résorption osseuse : produits de dégradation du collagène = hydroxyproline et molécules de pontage (PYR et DPD) C- et N-télopeptides (CTX et NTX).

  21. C – Explorations fonctionnelles • Test de charge à la PTH : réactivité des récepteurs à la PTH par le dosage de l’AMPc •  Si réponse + = hypoparathyroïdie vraie • Si réponse - = pseudohypoparathyroïdie • Test de charge en Ca • Scintigraphie osseuse • Scintigraphie des parathyroïdes (recherche d’une tumeur)

  22. IV – VARIATIONS PATHOLOGGIQUES A – Variations de la calcémie 1) Hypercalcémies Ca > 2,60 mmol/l avec taux de protides normal Mécanismes : - absorption intestinale - réabsortion tubulaire - ostéolyse

  23. Etiologies •  Hyperparathyroïdie primitive • = Production excessive et inappropriée de PTH • Pathologie féminine( 6 contre 1) • Le plus souvent asymptomatique • 3ème pathologie endocrinienne ( après diabète et thyroïde). • 80% cas adénome simple, 3% adénomes multiples, 15% hyperplasie glandulaire, 2% carcinome • Diagnostic: biologique • Sérum : Hypercalcémie, hypophosphorémie • PTH très • Calcitriol • PAL • Urines : Hypercalciurie • Hyperphosphaturie • AMPc • Si doute test de charge calcique ( PTH reste élevée)

  24.  Cancers • Localisés au squelette : myélome multiple ou métastases osseuses de cancers primaires (sein, prostate)  ostéolyse • Diagnostic: biologique • Sérum : Hypercalcémie par ostéolyse locale ou sécrétion de « PTH like ou rP related polypeptide» (cancers larynx, poumons, utérus, rein) • PTH • Calcitriol • Urines : Hypercalciurie • Autres causes • Hypervitaminose D ( absorption intestinale de Ca) • Sarcoïdose = maladie de système ( synthèse de calcitriol) • - hyperthyroïdie ( résorption osseuse) • Immobilisation prolongée ( ostéogénèse)

  25. Ca 2+ > 2.6 mmol/l 60% basse élevée normale 40% CaU N ou CaU CaU Intoxication vit D Cancers: 50% Autres causes : 10%

  26. 2) Hypocalcémies • Ca < 2,10 mmol/l avec taux de protides normal • Mécanismes : • Sécrétion ou résistance des organes cibles de la PTH • Déficit en vitamine D • Résistance des organes cibles de la vitamine D • Etiologies • Isuffisance parathyroidienne : PTH • Diagnostic: biologique • sérum : calcémie • phosphatémie • PTH • Urines : calciurie • AMPc

  27. Origine non parathyroïdienne •  Résistance des cellules cibles à la PTH = pseudohypoparathyroïdie(os, reins). PTH •  Déficit ou résistance à la vitamine D : rachitisme (enfant) ou ostéomalacie (adulte) • Perturbations du métabolisme de la vitamine Dpar : • - malabsorption • absence d’hydroxylation hépatique ou rénale • carence d’exposition au soleil •  IRC avec rétention P  hyperphosphatémie  hypocalcémie  • sécrétion PTH  synthèse calcitriol  absorption intestinale de Ca  aggravation hypocalcémie • Syndrome néphrotique : fuite vitamine D avec sa protéine de transport, hypoprotidémie.

  28. Ca < 2.1 mmol/l Ca 2+ionisé < 1.1mmol/l Origine extra- parathyroïdienne • Post chirurgicale++ • Fonctionnelle par carence en Mg • Idiopathique

  29. B - Variations de la phosphorémie • 1) Hyperphosphorémie : > 1,5 mmol/l (sans hémolyse) • Mécanismes : • DFG • - réabsorption rénale • apports • Etiologies • IR : filtration glomérulaire • Maladies endocriniennes : hypoparathyroïdie ( PTH)et diabètes graves • ( consommation du P par défaut d’utilisation du glucose : oses phosphates) • Affections diverses : fractures multiples, intoxication par vitamine D.

  30. Hyperphosphorémie > 1,5 mmol /L Clairance créatinine normale Diminuée Filtration glomérulaire Augmentation réabsorption tubulaire calcémie diminué IR normale Calcémie Surcharge exogène: Apports oraux ou IV de P. Laxatifs riche en P Surtout qd IR associée Surcharge endogène: Sd lyse tumorale Hémolyse aigue rhabdomyolyse Hypoparathyroidie PTH

  31. 2 – Hypophosphorémies • Phosphorémie < 0,8 mmol/l • Mécanismes : • réabsorption tubulaire • absorption intestinale • Etiologies • Hyperparathyroïdie : PTH  réabsorption tubulaire de P • Déficit en vitamine D : origine nutritionnelle, entéropathie avec atrophie de la muqueuse intestinale (hypovitaminose D), rachitisme vitamino-résistant (résistance périphérique des organes cibles de la vitamine D) • Syndrome de Fanconi ou diabète phosphoglucoaminé (défaut de réabsorption Pi, Glu, AA, HCO3-).

  32. Hypophosphorémie < 0,8 mmol /l phosphaturie augmentée diminuée Origine extrarénale Perte rénale • Insuffisance d’apport • Carence en vit D • Chélateurs du P • Transfert P ds milieu intracellulaire: • Perf de glucose de nutrition parentérale • Insulinothérapie • Alcalose respiratoire aigue calcémie augmentée normale HPT primitive Tubulopathie: sd fanconi

  33. VI – Perturbations métaboliques de l’os • A – Ostéomalacie • = défaut de minéralisation du tissu ostéoïde; • Etiologie = carence en vitamine D. • Biologie • Hypocalcémie associée ou non à une hypophosphorémie • - Hypocalciurie associée ou non à une hypophosphaturie • PAL et ostéocalcine

  34. B- Ostéoporose • = involution progressive de l’os (partie osseuse et minérale) • Etiologies : • Ménaupose (cessation de sécrétion des oestrogènes) • apports calciques et de la synthèse du calcitriol chez les sujets âgés • maladie de Cushing (hypersécrétion de cortisol et traitement prolongé par les corticoïdes) • immobilisation prolongée • Biologie • Sérum : calcémie souvent normale • Urines : calciurie • hydroxyproline, CTX et NTX, PYR et DPD

  35. C – Maladie de Paget = remodelage osseux excessif Biologie Sérum : PAL PAL osseuse PIPC et PINP Urines : hydroxyproline NTX

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