250 likes | 413 Vues
Vliv kyseliny askorbové na fenotyp hereditární neuropatie CMT1A. Mazanec R 1 ,Vondráček P 2 ,Havlová M 3 ,Kobesová A 1 ,HaberlováJ 1 , Böhm J 3 , Nováková L 3 , Vyhnálková E 1 , Seeman P 1 , Bojar M 1 1 2.lékařská fakulta UK a FN Motol, Praha
E N D
Vliv kyseliny askorbové na fenotyp hereditární neuropatie CMT1A Mazanec R1,Vondráček P2,Havlová M3,Kobesová A1,HaberlováJ1, Böhm J3, Nováková L3, Vyhnálková E1, Seeman P1, Bojar M1 1 2.lékařská fakulta UK a FN Motol, Praha 2 Lékařská fakulta, Masarykova Univerzita a FN, Brno 3 1.lékařská fakulta UK a VFN, Praha Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Hereditární neuropatie CMT 1A • CMT choroba – nejčastější hereditární neuropatie • Prevalence 1 : 2 500 • CMT1A – způsobená duplikací PMP 22 úseku 1.5 Mb na 17.chromozomu • CMT1A představuje 70% všech CMT1 forem
Vliv kys.askorbové na fenotyp CMT1A a experimentální zvířecí modely Nature Medicine, 2004 2005
Design klinické studie • Multicentrická (Praha 2x, Brno 1x) • Randomizovaná • Placebem kontrolovaná • Dvojitě slepá • 24 měsíců sledování • Dávka účinné látky 1 500 mg/den (500-0-1000) Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Základní cíl studie Vývoj CMT Neuropathy Score během 24 měsíců Přirozený průběh choroby CMT1A vykazuje deterioraci o 0.7 bodu/ 1 rok (M.Shy, R.Lewis , Neurology 2007) Hypotéza - příznivý vliv kys.askorbové – nedojde k deterioraci CMTNS během 24 měsíců o 1.4 bodu proti placebu Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Kompozitní skóre Charcot Marie Tooth Neuropathy Score Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Dílčí testy ve studii 1/Klinické Dynamometrie , hand grip, 9 hole peg test 2/Elektrofyziologické DK – n.peroneus, HK – n.medianus, n.ulnaris n.radialis 3/Kvalita života CMT1A pacientů – SF 36 4/Bezpečnostní profil – výskyt nežádoucích účinků Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Vylučovací kritéria Jiná příčina neuropatie (DM,alkohol..) Nefrolithiasis (oxaláty) Gravidita, kojení Operace deformity nohy 6 měsíců před zařazením do studie Chybění účinné antikoncepce Vstupní kritéria Věk :18-70 let Potvrzená duplikace PMP 22 CMTNS < 35 bodů Předpoklad splnit požadavky studie během 24 měsíců (neplánuje graviditu, operaci deformity, nepřítomnost v ČR) Vstupní a výstupní kritéria studie Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Charakteristika souboru Pohlaví Věk pacientů při zahájení studie N=26 N=25 p=0.902 p=0.854 pacienti (%) pacienti (%) Věk (roky) Statistická významnost mezi skupinami pacientů s kyselinou askorbovou a placebem byla testována Pearson Chi-Square testu (pohlaví) a jednovýběrovým T-testem (věk). Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Průměr 95%IS CHARCOT-MARIE-TOOTH NEUROPATHY SCORE ( CMTNS) Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) skóre CMTNS Začátek studie Po 24 měsících Změna 1.0 1.0 – 2.0 * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována Znaménkový testem.
Průměr 95%IS Hodnocení svalové síly I Stisk ruky Špetka Newton Newton Kyselina askorbová Placebo Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.
Průměr 95%IS Hodnocení svalové síly II Dorsiflexe nohy Plantární flexe nohy Newton Newton Kyselina askorbová Placebo Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.
Průměr 95%IS 9 HOLE PEG test „9 HOLE-PEG“ test - dominantní ruka Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Čas (sekundy) Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsícůve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.
Průměr 95%IS 9 HOLE-PEG test „9 HOLE-PEG“ test - nedominantní ruka Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Čas (sekundy) Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsícůve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.
Průměr 95%IS Chůze na 10 metrů Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Čas (sekundy) Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsícůve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.
Průměr 95%IS Elektrofyziologické vyšetřeníMotorický nerv - n.ulnarisnon dominantní Distální amplituda motorické odpovědi (CMAP) Distální latence mV ms Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.
Elektrofyziologické vyšetřeníMotorický nerv - n.ulnarisnon dominantní Průměr Průměr 95%IS 95%IS Motorická rychlost vedení Proximální amplituda motorické odpovědi (CMAP) m/s mV Kyselina askorbová (N=26) Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Placebo (N=25) Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.
Dotazník kvality života “SF-36” SF-36 (vyšší skóre značí lepší zdravotní stav) * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců na hladině významnosti p < 0.05. Testováno párovým Wilcoxonovým testem. Kyselina askorbová - začátek studie Placebo - začátek studie Kyselina askorbová - po 24 měsících Placebo - po 24 měsících
Předávkování Osmotické průjmy Tvorba oxalátových ledvinných kamenů Vzestup hladiny kys.močové Tolerovaná dávka jsou 2 gr/den ( Institute of Medicine, USA) Nežádoucí účinky při dávce nad 3 gr/den !!! Frekvence NÚ ( n=26) Pyróza 1x Průjem 1x Erytrocytúrie 1x Renální kolika 0 Hyperurikémie 0 Bezpečnostní profil studie Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Souhrn CMTNS Ve skupině AA zhoršení skóre za 24 měsíců o 0.5 bodu a ve skupině placeba o 1.0 bod (median) Nezjistili jsme statisticky významný rozdíl CMTNS mezi skupinou AA a skupinou placeba Nezjistili jsme statisticky významný rozdíl CMTNS mezi začátkem a koncem studie ve skupině AA Zjistili jsme, že progrese choroby dle CMTNS ve skupině placeba je za dva roky pomalejší než dokládá studie M.Shye et al. z Detroitu tj. místo o 1.4 bodu jsme měli progresi o 1.0 bod. . Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Souhrn Klinika Hand grip : větší progrese slabosti při stisku ve skupině placeba než ve skupině AA po 24 měsících.Rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný 10 m chůze : beze změny 9 hole peg test : zlepšení parametru v AA skupině po 24 měsících,ale rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Souhrn Elektrofyziologie Nevýznamné změny v obou skupinách po 24 měsících Kvalita života V položce Zdraví obecně dokonce zhoršení p< 0.05 Nežádoucí účinky : 3x pouze v kategorii lehký n.ú Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Závěr Studie neprokázala statisticky významný rozdíl v klinickém nálezu, elektrofyziologických parametrech a kvalitě života po 24 měsíčním podávání kys.askorbové. Studie neprokázala statisticky významný rozdíl mezi účinnou látkou a placebem. Podávání vysoké dávky kys.askorbové během 24 měsíců bylo bezpečné a relativně dobře tolerované. Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Závěr Další data budou poskytnuta ze studií v Itálii a Velké Británii – 271 pacientů stejný protokol USA – placebo – 2.0 gr a 4.0 gr/den Meta-analýza studií poskytne definitivní odpověď, zda má být léčba AA u CMT1A doporučena Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010
Děkuji všem CMT1A pacientům, kteří se studie zúčastnili v letech 2007-2009 a Společnosti CMT za mediální a morální podporu během celé studie