Funkce imunitního systému Hypersenzitivita. Autoimunita

1. Funkce imunitního systémuHypersenzitivita. Autoimunita BIOT 24.3.2009

2. Alergické choroby • celosvětově řazeny mezi závažnou skupinu komplexních nemocí, v posledních 20-30 letech prudký nárůst incidence „Alergie“ - z řečtiny (allos ergeia) = změněná schopnost reakce (von Pirquet,1906) „anafylaktická reakce“ - už z r. 2140 př. n. l. (faraon Menes po bodnutím hmyzem) • Astma - už v Homérově Iliadě - Hippokrates, Galén • Rinitis- první lékařský záznam z r. 1533

3. Definice základních pojmů(dle EAACI) • Hypersenzitivita (přecitlivělost) - popisuje objektivní reprodukovatelné příznaky a projevy, které jsou spouštěny kontaktem s definovaným podnětem, na který normální jedinci nereagují • Atopie - sklon k tvorbě IgE protilátek jako odpovědi na expozici alergenům (geneticky podmíněná reaktivita vytvářet po expozici alergenu  množství IgE) - alergické příznaky u atopického jedince mohou být označeny jako atopické - pozitivní kožní prick test nebo průkaz protilátek IgE nestačí pro označení atopie • Alergie humorálními – je reakce přecitlivělosti (hypersenzitivity) navozená imunologickými mechanizmy buněčnými

4. Alergie • Alergie zprostředkovaná protilátkami IgE - I. typ přecitlivělosti - vyjádřen u osob s atopickou reaktivitou - nejčastější typ alergické reakce • Alergie NEzprostředkovaná protilátkami IgE - III. typ přecitlivělosti - anafylaxe vyvolaná imunitními komplexy - sérová nemoc • Alergie zprostředkovaná buňkami - IV. typ přecitlivělosti, buněčná složka alergického zánětu - alergická kontaktní dermatitida - non-IgE asociovaná AD

5. Rozmanitost alergických reakcí : je dána účastí různých efektorových mechanismů z nichž každý navodí vznik zánětlivých změn vlastním způsobem

6. Rozvoj alergického onemocnění • Aby došlo v organismu k rozvoji alergického onemocnění, musí být splněny základní předpoklady, působící ve vzájemnésoučinnosti: genetická predispozice senzibilizace vůči alergenům působení nespecifických adjuvantních vlivů

7. Komplexní nemoci G E N E T I K A Gen 1 FENOTYP A Gen 2 Gen 3 FENOTYP B ……. P R O S T Ř E D Í FENOTYP C Faktor 1 Faktor 2 FENOTYP D Faktor 3 KLINICKÉ FENOTYPY ……. INTERAKCE gen/gen, gen/prostředí

8. Riziko vzniku alergie Špičák et al. 2004

9. Genetické dispozice pro atopickou reaktivitu Krejsek et al. 2004

10. Zevní faktory – příčina zvýšené prevalence v posledních desetiletích? 2 hlavní hypotézy: 1. Nové rizikové faktory – spojené se „západním“ stylem života 2. Chybění protektivních faktorů – tzv. hygienická hypotéza

11. INHALOVANÉ ALERGENY • Patří do skupiny látek, se kterými se setkává každý jedinec1. Domácí prach - složen s prachových částic pocházející z peří, vlasů, vlny, prachu z nábytku, šupin kůže domácích zvířat a bakterií.2. Roztoči - nejčastější roztoč Dermatophagoides pteronysinus3. Plísně - vyskytují se v půdě, ovzduší, vlhkých bytech

12. 1. ALERGENY ROSTLINNÉHO PŮVODU • 1. Pyly - nejčastějším projevem alergie na pyly je senná rýma a někdy astmatické záchvaty v letním období2. Seno - odlišný alergen od pylů • 3. Chmel 4. Kosmetické přípravky • 5. Prach z bylin • 6. Prach z obilí • 7. Prach z mouky - hlavně u pekařů, mlynářů, cukrářů, kuchařů8. Prachy z bavlny - alergie na prach z bavlny se označuje jako byssinóza9. Tabák 10. Kouř z cigaret 11. Různé vůně

13. 2. ALERGENY ŽIVOČIŠNÉHO PŮVODU • Nejvíce se uplatňují chlupy různých zvířat. Patří sem psí prach, koňský prach, kočičí prach, dále kravský prach, ovčí vlna. • Ve vzácných případech byla zjištěna přecitlivělost na lidské lupy a prach z hmyzu. • Alergie na včelí jed po bodnutí.

14. 3. DALŠÍ ALERGENY • LÉKOVÁ ALERGIEV posledních letech lékových alergií značně přibývá a výskyt je úměrný stále se zvyšující spotřebě léků. Diagnostika lékové alergie je někdy velmi obtížná. • ALERGIE NA POTRAVINYAlergické projevy jsou vázány i na zažívací poruchy. Nejčastěji jsou alergie na mléko, kávu, kakao, brambory, pomeranč, citrón, jahody a ořechy. • ALERGIE NA JED BLANOKŘÍDLÉHO HMYZU

15. Působení nespecifických adjuvantních vlivů • Nepříznivé působení znečištěného ovzduší - tabákový kouř - exhalace dieselových motorů - oxidy dusíku a síry • Nezdravý životní styl včetně bydlení • Nevhodná strava • Psychické vlivy-stres

16. ATOPICKÁ REAKTIVITA– důsledek genetické dispozice a působení zevních vlivů Krejsek et al. 2004

17. Vliv vnějších proměnných faktorů na ontogenetické vyzrávání T-lymfocytů Krejsek et al. 2004

19. K předchozímu obr.: Alergické TH2 dogma. • Jakmile jednou alergen pronikne do organismu, je zachycen sentinelovými dendritickými buňkami (DC). DC migrují do nejbližší lymfatické uzliny, zpracují alergen a vystaví informaci o něm pomocí molekul MHCII T lymfocytům. • Po prezentaci antigenu naivním T-lymfocytům dochází ke klonální expanzi T lymfocytů a k jejich migraci do místa zánětu.Zde aktivované TH2 buňky produkují TH2 cytokiny: • IL-5 umožńuje atrakci a aktivaci eozinofilů, což vede k poškození tkáňě; • IL-4 a IL-13 zejména aktivují B buňky a umožňují syntézu IgE. IgE se váže na FcεR1 na nespecifických buňkách imunitního systému. Pokud dojde k novému kontaktu s alergenem, navázané protilátky zachycují alergen, což vede k receptorovému cross-linking a k rychlé aktivaci žírných buněk a bazofilů. Tyto buňky jsou odpovědné za uvolnění většiny zánětlivých a toxických mediátorů, které způsobí akutní alergické symptomy.

20. Žírné buňky (mastocyty) • Preformované mediátory: - histamin, heparin, chondroitinsulfát, chymáza, tryptáza, faktor chemotaktický pro eozinofily • Nově syntetizované mediátory: - leukotrieny, prostaglandiny, PAF • Cytokiny: - TNF-alfa (aktivace fagocytů) - TGF-beta (fibrotizace stěny bronchů) - IL-5 (stimulace tvorby eozinofilů) - IL-6 (mj. stimulace tvorby Ig, vč. IgE) Špičák et al. 2004

21. Biologické efekty histaminu H1 receptory: • Bronchokonstrikce, vazodilatace (x vazokonstrikce v plicích) •  permeability cévní stěny •  sekrece hlenu • chemotaktický faktor pro eosinofily a neutrofily H2 receptory: •  sekrece HCl H3 receptory: • převážně v CNS Špičák et al. 2004

22. Novotvořené mediátory žírných buněk • Prostaglandiny: - PGD2: zarudnutí, zvýšená permeabilita kapilár, bronchokonstrikce, aktivace eos., chemotaxe • Leukotrieny: - LTC4, LTD4, LTE4 (SRS-A):  propustnosti cév, spasmus bronchů - LTB4: chemotaxe granulocytů • PAF (faktor aktivující destičky): – významný chemoatraktant

23. Bazofily • Dlouho považovány za buňky podobné mastocytům - jen primárně se nacházející v krvi • Liší se dynamikou a spektrem produkovaných mediátorů a cytokinů • Základní funkce je však velmi podobná  degranulace a uvolnění prozánětlivých mediátorů • Na IgE závislé uvolňování mediátorů z bazofilů je usnadněno cytokiny (zejm. IL-3)

24. Eozinofily • hlavním faktorem pro diferenciaci je IL-5 • chemotaktickými faktory (z T-ly a mastocytů) jsou např.: LTB4, IL-16, eotaxin • uvolňují řadu - prozánětl. mediátorů (bazické peptidy, TNF, PG, LT, cytokinů) - reaktivních O2 metabolitů - degradujících enzymů (např. elastáza, kolagenáza…) Eo v dýchacích cestách Uvolnění granul Přímé poškození tkání Kontrakce hladkých svalů Zvýšená permeabilita  Eoz a Th2 do dýchacích cest CHRONICKÝ ZÁNĚT

25. Eozinofilní granulocyty – významný zdroj biologicky aktivních látek Krejsek et al. 2004

26. Eozinofil – aktivační faktory a produkty Špičák et al. 2004

27. Epitel dýchacích cest Není pasívní bariérou, uvolňuje řadu mediátorů: Oxid dusnatý (NO), endotelin, metabolity kys. arachidonové, cytokiny, adhezívní molekuly Oxid dusnatý (NO): • vysoce reaktivní látka • tvořen z L-argininu syntetázami (3 typy) • může potlačovat tvorbu Th1 cytokinů • Má potenciálně příznivé i nepříznivé účinky u astmatu

29. Úloha epitelových buněk v alergickém zánětu Krejsek et al. 2004

30. Autonomní nervová regulace tonu bronchiálního svalstva Špičák et al. 2004

31. Klinické manifestace: Anafylaxe Krejsek et al. 2004

32. Úloha žírných buněk při anafylaxi

34. Alergická rýma: • Je zánětlivé onemocnění nosní sliznice, jehož hlavními příznaky jsou: • - svědění • - kýchání • - hypersekrece a obturace nosu • - nosní sliznice vybavena pro rozvoj alerg. reakce: v sekretu – bazofily, v epitelu a subepiteliálně histiocyty Zjednodušeně: nos odpovídá bronchiálnímu systému bez hladké svaloviny Často hyperreaktivita dolních DC- bez manifestace AB - kompenzační mechanizmy ??? Až u ½ rinitiků – AB = koncepce  one airway – one disease

35. Klasifikace rýmy: Původní klasifikace rýmy Špičák et al., 2004

37. Vznik nosních příznaků alergen + IgE degranulace mastocytů eozinofilní zánět hyperaktivita nosní sliznice nosní příznaky alergeny nespecifické vlivy kýchání svědění hyperreakce obturace

38. Atopický ekzém • Synonyma: neurodermatitis (1891), prurigo Besnier (1903), atopická dermatitis (1933), AEDS (atopic eczema dermatitis syndrome) • nejčasnější manifestace- 2.-6. měsíc, ale může se objevit kdykoliv (charakteristický vývoj klinického obrazu ) • asi u 1/2 příznaky vymizí - ale může se později znovu objevit sama nebo v kombinaci s respiračními projevy  dermo-respirační syndrom

39. Lokalizace kožních projevů v závislosti na věku

40. Patogeneze AD • Přesušená a citlivá pokožka • Imunopatologie • Autonomní nervová dysbalance • Poruchy metabolizmu nenasycených MK • Psychosomatické faktory Špičák et al., 2004

41. Patogenetické mechanizmy AD

42. K předchozímu obr.: Imunopatologie atopické dermatitidy • Iniciace atopické dermatitidy je charakterizována TH2 imunitní odpovědi v dermis a zahrnuje TH2 buňky, atrakci eozinofilů, aktivaci B buněk a produkci IgE. • Později jsou eozinofily a CD8+ TH2 buňky v dermis odpovědny za časné kožní léze. • Následné škrábání vede k indukci sekrece TNF-α and IFN-γ. Společně s poškozením kůže indukovaným uvolněním toxických zánětlivých mediátorů z eozinofilů dochází v epidermis k převaze sekrece IL-12 secretion z IDEC(„inflammatory dendritic epidermal cells“), což vede k zánětlivé reakci typu TH1. • Následná chronická fáze ke zánětu TH0.

43. Diagnostická kritéria • Nejsou jednoznačné kožní nebo laboratorní parametry • Diagnóza je založena na tzv. velkých (atopická RA, chronický/relabující průběh, pruritus, typická morfologie) a malých kritériích (nutná přítomnost 3 hlavních a 3 vedlejších) • Z laboratorních nálezů: hladiny IgE, eozinofilie, ECP („eosinophil cationic protein“)

44. Astma bronchiale - jedno z nejběžnějších chronických onemocnění (postihujících cca 155 miliónů lidí na světě) - značná heterogenita jak fenotypu, tak etiopatogeneze - zvyšující se prevalence v posledních desetiletích (kolem 10-20% u dětí a 5% u dospělých)

45. Definice astmatu (GINA 2002) • je chronický zánět dýchacích cest, v jehož etiopatogenezi hraje významnou roli řada buněk (žírné buňky, eozinofily a T-lymfocyty) a jejich působků • zánět způsobuje průvodní zvýšení průduškové reaktivity, která vede k opakovaným epizodám pískotů při dýchání, dušnosti, tlaku na hrudníku a kašle, převážně v noci a časně nad ránem • tyto stavy jsou obvykle provázeny rozsáhlou, ale proměnlivou bronchiální obstrukcí, která je často reverzibilní, ať již spontánně či po terapii

46. Etiopatogeneze

47. Symptomy astmatu Charakteristickým rysem zánětu dýchacích cest je zvýšení počtu: - aktivovaných eozinofilů - žírných buněk - makrofágů - T lymfocytů Paralelně s chronickým zánětlivým procesem probíhají procesy reparační  strukturální i funkční změny - REMODELACE

48. Alergen Makrofágy/ Dendritické buňky Mastocyty Th2 buňky Neutrofily Eosinofily Hlenová zátka Epiteliální deskvamace Neuroaktivace Subepiteliální fibróza Únik plasmy Edém Aktivace senzorických zakončerní Vasodilatatace Angiogeneze Cholinergní reflex Sekrece hlenu Hyperplasie žlázek Bronchokonstrikce Hypertrofie/hyperplasie hl. sv. buněk Patologický obraz astmatu Leukotrieny C4, D4 & E4 Barnes PJ

49. Zánět vs. remodelace tkání u astmatiků

50. Nové paradigma patogeneze astmatu