MHC = Major Histocompatibility Complex Complesso Maggiore di Istocompatibilità

1. MHC = Major Histocompatibility Complex Complesso Maggiore di Istocompatibilità Uomo  HLA; Topo  H2 Complesso genico identificato perché coinvolto nell’attecchimento dei trapianti d’organo (metà degli anni ’30) Negli anni ’60 e ’70 è stato scoperto che i geni di questa regione sono di fondamentale importanza per tutte le risposte immunitarie agli antigeni proteici

2. I geni MHC controllano i trapianti di cute e le risposte immunitarie ad Ag proteici

3. Le principali molecole della regione MHC responsabili del rigetto dei trapianti sono state denominate molecole MHC di classe I e di classe II Qual è la loro funzione ?

4. Possono essere considerate delle navette che portano sulla superficie cellulare peptidi derivati dalla proteolisi di proteine sintetizzate dalla cellula (MHC I) o di proteine che sono state internalizzate per endocitosi (MHC II) I peptidi sulla superficie cellulare vengono passati al vaglio delle cellule del sistema immunitario e, se riconosciuti come ‘non self’, vengono attivate funzioni effettrici specifiche

5. Molecole MHC I presentano peptidi endogeni Molecole MHC II presentano peptidi esogeni

6. Molecola MHC di classe I – Presente sulla superficie di tutte le cellule nucleate Il complesso ‘MHC I-peptide non self’ viene riconosciuto dai linf TC CD8+

7. Molecola MHC di classe II – Presente sulla superficie delle cellule presentanti l’Ag (APC) cioè di cellule capaci di compiere endocitosi Il complesso ‘MHC II-peptide non self’ viene riconosciuto dai linf TH CD4+

9. Molecola MHC di classe I Molecola MHC di classe II

10. Il TCR non riconosce l’Ag isolato, ma il complesso ‘MHC-self + Ag’

11. Le molecole MHC presentano i peptidi ai linfociti T (helper o citotossici) Sinapsi immunologica  al legame tra linf T e cellula target partecipano varie molecole di adesione

12. I geni per le molecole MHC I e II

13. Quali sono le caratteristiche dei peptidi che si legano alle molecole MHC ? MHC I  la dimensione ottimale del peptide è di 9 aa. (8-11 aa.), alle due estremità esistono dei residui àncora conservati che si legano con legami H a residui della tasca La tasca è chiusa ad entrambe le estremità

14. Sequenze di 4 peptidi eluiti dall’allele H-2Dd e di 3 peptidi eluiti dall’allele H-2Kd del topo in azzurro i residui àncora

15. Molecole MHC II  dimensione ottimale del peptide 13-18 aa. Il legame con i residui della tasca interessa i 13 aa. centrali, la tasca è aperta ad entrambe le estremità

16. Ciascun individuo ha pochi tipi di molecole MHC (max 6 di classe I e 10-20 di classe II), ma la capacità di presentazione di ogni individuo è grande perché ciascuna molecola MHC è in grado di presentare molti peptidi differenti

17. Rappresentazione semplificata della regione MHC in uomo e topo Nell’uomo esistono 3 geni per le molecole MHC I (A, B e C) e 3 loci per le molecole MHC II, ciascuno contenente almeno un gene per la catena alfa ed un gene per la catena beta (DP, DQ e DR)

18. I geni MHC di classe I e II sono i più polimorfici del genoma umano HLA A 240 alleli HLA B 470 alleli HLA C 110 alleli Per alcuni geni di classe II il numero di alleli noti è inferiore, ma essi presentano anche polimorfismo per numero di geni Il numero di differenze tra alleli può essere molto elevato (anche 20 aa.)

19. Qual è la ragione di questo elevatissimo polimorfismo ?

20. Distribuzione della variabilità allelica lungo le molecole MHC I

21. Le differenze alleliche sono concentrate nei domini alfa1 e alfa2 delle molecole di classe I e nei domini alfa1 e beta1 delle molecole di classe II, cioè nei domini che vanno a formare la tasca di legame con il peptide Molecole MHC (I e II) prodotte da alleli diversi hanno la capacità di legare peptidi diversi

22. L’elevato polimorfismo ha una spiegazione di tipo evolutivo Il grandissimo numero di alleli, oltre ad aumentare la probabilità del singolo individuo di essere eterozigote per i vari loci HLA, garantisce una grande variabilità intra-popolazione  individui con aplotipi HLA diversi presenteranno peptidi diversi Difficilmente potrà comparire un patogeno ‘non presentabile’ da nessun individuo della popolazione

23. Nella regione MHC il tasso di ricombinazione è molto basso, per cui generalmente tale regione è ereditata in blocco (aplotipo HLA) la probabilità di identità tra fratelli è del 25%, mentre nel 25% dei casi due fratelli non condivideranno alcun allele HLA e nel restante 50% si osserverà la condivisione di un aplotipo

24. Trasmissione dell’aplotipo HLA – Eventi di ricombinazione si verificano raramente Genitori e figli condividono il 50% degli alleli

25. La regione MHC mostra bassi livelli di ricombinazione • Bassa ricombinazione reale • Selezione a favore di particolari aplotipi • Il polimorfismo è recente

26. Espressione codominante Individui eterozigoti hanno 6 diversi tipi di molecole MHC I

28. COMPLESSO HLA DELL’UOMO Sono stati identificati 224 loci,128 (57%) dei quali vengono espressi

29. TAP1 + TAP2  complesso proteico TAP in grado di trasportare peptidi generati dal proteosoma (citosol) nel Reticolo Endoplasmatico, per il trasporto è necessaria l’idrolisi di ATP Calnessina, calreticulina e tapasina  molecole che partecipano alla formazione del complesso MHC + b2 microglobulina + peptide

30. MHC I - formazione del complesso trimerico catena a + b2 microglobulina + peptide

31. MHC II – Formazione del complesso trimerico catena a + catena b + peptide

32. MHC II - formazione del complesso trimerico catena a + catena b + peptide

33. HLA e malattie – Molte malattie multifattoriali (genetica + ambiente) mostrano una forte associazione con particolari alleli o aplotipi HLA

34. Questa associazione è causale o casuale ?