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Regulación de la calcemia. Parathormona, Calcitonia y Vitamina D.

Regulación de la calcemia. Parathormona, Calcitonia y Vitamina D. Inma Castilla de Cortázar Larrea iccortazar@ceu.es. 1. ¿A qué va encaminado el metabolismo del calcio ? Distribución y Funciones fisiológicas 2. ¿Qué órganos están implicados? 2.1. Mecanismos gastrointestinales

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  1. Regulación de la calcemia. Parathormona, Calcitonia y Vitamina D. Inma Castilla de Cortázar Larrea iccortazar@ceu.es

  2. 1. ¿A qué va encaminado el metabolismo del calcio? Distribución y Funciones fisiológicas 2. ¿Qué órganos están implicados? 2.1. Mecanismos gastrointestinales 2.2. Mecanismos renales 2.3. Disponibilidad y utilización del Ca 2+ por el hueso. 3. Calcemia. 3.1. Rango. ¿Por qué tan riguroso control? 3.2. Efectos de la hipocalcemia y de la hipercalcemia 3.3. ¿Cómo se encuentra el calcio en sangre? Implicaciones en su biodisponibilidad 4. Receptores celulares sensibles al Ca 2+ del LEC 5. Mecanismos reguladores de la calcemia: 5.1. De acción rápida. 5.2. De acción lenta: PTH, Calcitonina, Vitamina D 6. Control global de la Calcemia

  3. Metabolismo del calcio Funciones fisiológicas (I): 1. Excitabilidad neuronal y neuromuscular. Apertura de canales iónicos Liberación de neurotransmisores. 2. Contracción muscular (esquelético, liso y cardíaco): Acoplamiento excitación-contracción Unión cabezas actina-miosina Potenciales “en espiga” (conductancia del Ca 2+ ) de la contracción de la musculatura lisa del tracto digestivo. Contractilidad del músculo liso pared vascular.

  4. Metabolismo del calcio Funciones fisiológicas (cont.): ... ... 3. Mecanismos de adaptación a la luz 4. Opera en la interacción hormona-receptor 5. Segundo mensajero de señalización intracelular 6. Coagulación sanguínea (factor IV) 7. Actividad enzimática: frecuente cofactor 8. Fosforilación oxidativa 9. Secreción exocrina y endocrina 10. Componente esencial de los tejidos duros: hueso dientes

  5. Distribución del calcio en el organismo (1000-1500 g de Ca 2+) 99% Hueso 0,3% Músculo 0,1% LEC 0,6% Células: No en el citosol (siempre muy baja concentración, 0,2 mEq/L = 0,1 mmol/L), sino en los calciosomas: importancia de la actividad de la bomba Ca 2+-ATPasa Reservorio celular relevante de : enterocitos y hepatocitos (Ca 2+-ATPasa en sinusoide hepático)

  6. Citosol [Ca2+] 0,2 Eq/L Gradiente de Ca2+ a ambos lados de la membrana plasmática es fundamental para la fisiología celular Plasma y LEC [Ca2+] = 4,8- 5 mEq/L [Ca2+]= LEC más 10.000 veces mayor (>>>) que en el citosol

  7. Citosol [Ca2+] 0.2 Eq/L Capacidad del Ca2+ para operar intracelularmente depende de proteínas fijadoras de Ca2+ Calmodulina Troponina C Parvalbúmina Calbindina D Sinexina Calcimedina Calsecuestrina Calelectrina y del citoesqueleto: incluido el transporte a los calciosomas NIPS 1998,13: 157-163; NIPS 2001,16: 49-55; NIPS 2001,16: 61-65

  8. Proteínas intracelulares fijadoras de Ca2+(I) NIPS 2001,16: 49-55; NIPS 2001,16: 61-65 Calmodulina Caveolina Troponina C Calsecuestrina Función intracelular Activación enzimática Liberación neurotransmisores Acoplamiento activación- contracción Regulación contracción Transporte al Retículo Sarcoplásmico Estirpe celular Todas células Neuronas Músculo liso Músculo esquelético y cardíaco Músculo estriado

  9. Proteínas intracelulares ligadoras de Ca2+(II) NIPS 2001,16: 49-55; NIPS 2001,16: 61-65 Parvalbúmina Calbindina D Sinexina Calelectrina • Función intracelular • Relajación tras la • contracción muscular • “Bloqueo” Ca2+ • citosólico • Transporte • intracelular deCalcio • Unión de gránulos con • membrana plasmática • Unión de vesículas a • la membrana plasmática Estirpe celular Músculos de contracción rápida Mucosa intestinal Gránulos cromafines de la médula adrenal Leucocitos Hepatocitos

  10. 1. ¿A qué va encaminado el metabolismo del calcio? Distribución y Funciones fisiológicas 2.¿Qué órganos están implicados? 2.1. Mecanismos gastrointestinales 2.2. Mecanismos renales de Ca 2+ 2.3. Disponibilidad y utilización del Ca 2+ por el hueso 3. Calcemia. 3.1. Rango. ¿Por qué tan riguroso control? 3.2. Efectos de la hipocalcemia y de la hipercalcemia 3.3. ¿Cómo se encuentra el calcio en sangre? Implicaciones en su biodisponibilidad 4. Receptores celulares sensibles al Ca 2+ del LEC 5. Mecanismos reguladores de la calcemia: 5.1. De acción rápida. 5.2. De acción lenta: PTH, Calcitonina, Vitamina D 6. Control global de la Calcemia

  11. 2. ¿Qué órganos están, especialmente, implicados en el metabolismo del Ca 2+? 2.1. Mecanismos gastrointestinales 2.2. Mecanismos renales 2.3. Disponibilidad y utilización del Ca 2+ por el hueso 2.4. Enterocitos y hepatocitos: principal depósito intracelular

  12. 2. ¿Qué órganos están, especialmente, implicados en el metabolismo del Ca 2+? 2.1. Mecanismos gastrointestinales 2.2. Mecanismos renales 2.3. Disponibilidad y utilización del Ca 2+ por el hueso 2.4. Enterocitos y hepatocitos: principal depósito intracelular

  13. Absorción: Difícil, catión bivalente 1/3 del Ca2+ ingerido es absorbido 300 mg Ca2+/día Secreción: En las secreciones gastrointestinales -150 mg Ca2+/día (Sobre todo bilis, 1,2-5 mEq/L en los 600-1.200mL/d) Absorción neta: Ca2+ab- Ca2+se=150mg/d Ingesta: única fuente de abastecimiento de Ca2+ 800-1000 mg Ca2+/día Alimentos ricos en calcio. (100mg Ca2+/100g) Lácteos, huevos y agua Sardinas (400mg), acelga, cardo, habas Almendras (254 mg), Chirlas, ostras, pulpo, caracoles, almejas, Mariscos (220mg) Duodeno e ileon absorción

  14. ENTEROCITO (duodeno) SANGRE LUZ INTESTINAL Ca 2+-H+-ATPasa Ca 2+ Proteína fijadora de Ca 2+ (Calbindina D) Transcelular H + Contratransporte Ca 2+- Na + Na+ Ca 2+ ADP+Pi Ca 2+ Ca 2+ATPasa Ca 2+ Ca 2+ ATP Ca 2+ATPasa 2 K+ ATP 3 Na+ Actividad fosfatasa alcalina Na+ Na+/K+ATPasa ADP+Pi Ca2+ Ca2+ Paracelular A favor de gradiente [Ca2+] 0.2 Eq/L [Ca2+] 5 mEq/L Vitamina D

  15. 1. Condiciones fisiológicas en las que aumenta la absorción intestinal de Ca 2+ Embarazo, lactancia, crecimiento 2. Condiciones fisiológicas o fisiopatológicas en las que disminuye la absorción intestinal de Ca 2+ : Envejecimiento Siempre que exista malabsorción de lípidos: 1) disminuye la absorción de Vitamina D 2) se pierde Ca 2+como sales cálcicas.

  16. 2. ¿Qué órganos están, especialmente, implicados en el metabolismo del Ca 2+? 2.1. Mecanismos gastrointestinales 2.2. Mecanismos renales 2.3. Disponibilidad y utilización del Ca 2+ por el hueso 2.4. Enterocitos y hepatocitos: principal depósito intracelular

  17. PTH 60 % 9 % Ca 2+ Glomérulo Transporte activo Túbulo colector Túbulo proximal Túbulo distal Ca2+ y unido a aniones An 30 % difusión pasiva Orina 1% Ca fitrado Asa de Henle Ca 2+

  18. SANGRE EPITELIO RENAL LUZ TUBULAR Transcelular Na+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ 3 Na+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Difusión facilitada Contratransporte Ca 2+- Na + ATP 2 K+ 3 Na+ Na+ Na+/K+ATPasa ADP+Pi i Paracelular [Ca2+] 0.2 Eq/L [Ca2+] 3 mEq/L [Ca2+] 5 mEq/L

  19. 2. ¿Qué órganos están, especialmente, implicados en el metabolismo del Ca 2+? 2.1. Mecanismos gastrointestinales 2.2. Mecanismos renales 2.3. Disponibilidad y utilización del Ca 2+ por el hueso

  20. Canalículo Osteoide: hueso neoformado Matriz ósea Osteoclasto: destructoras Osteoblasto: formadoras de hueso Osteocito: Osteoblasto atrapado

  21. Membrana osteocítica:prolongaciones osteocitos atrapados en la matriz calcificada, rodeados de sales amorfas, movilizables Ca 2+ sale a favor de gradiente y es capaz de amortiguar en un 50% pequeñas disminuciones de Calcemia (70’) Ca 2+ Osteocitos Sales amorfas: fosfato cálcico, CaH(PO4) 2 Cristales de hidroxiapatita Ca10(PO4) 6(OH) 2

  22. 1. ¿A qué va encaminado el metabolismo del calcio? Funciones fisiológicas 2. ¿Qué órganos están implicados? 2.1. Manejo gastrointestinal de Ca 2+ 2.2. Manejo renal de Ca 2+ 2.3. Disponibilidad y utilización del Ca 2+ por el hueso. 3.Calcemia. 3.1. Rango. ¿Por qué tan riguroso control? 3.2. Efectos de la hipocalcemia y de la hipercalcemia 3.3. ¿Cómo se encuentra el calcio en sangre? Implicaciones en su biodisponibilidad 4. Receptores celulares sensibles al Ca 2+ del LEC 5. Mecanismos reguladores de la calcemia: 5.1. De acción rápida. 5.2. De acción lenta: PTH, Calcitonina, Vitamina D 6. Control global de la Calcemia

  23. Riguroso control de las concentraciones plasmáticas de calcio (calcemia) en un rango de 9,0-10,5 mg/dL (= 2,25-2,55 mmol/L= 4,8-5 mEq/L)

  24. ¿Por qué estricto control de la calcemia ?: Ligeras disminuciones de la calcemia facilitan la apertura de los canales de sodio –despolarización- y por tanto el desencadenamiento del potencial de acción. Excitabilidad neuronal y neuromuscular Ca 2+

  25. ¿Por qué estricto control de la calcemia ? (II) Además de la entrada de Ca 2+ desde el LEC es indispensable para la liberación del neurotransmisor en la terminación presináptica.

  26. ¿Por qué estricto control de la calcemia ? (III) El aumento de Ca 2+ intracelular por entrada desde el LEC y por salida de el sarcolema es requerido en el acoplamiento excitación-contracción Además la presencia de Ca 2+ se une a la troponina permitiendo la unión de las cabezas de actina y miosina, para la contracción muscular.

  27. ¿Qué ocurre en condiciones de hipocalcemia o hipercalcemia?: Aumenta excitabilidad neuromuscular Tetania latente (signo de Trouseau…) Excitabilidad neuronal (SNC y periférico) Tetania hipocalcémica (6mg/dL) Tetania mortal (por asfixia) Depresión del SNC y disminución de la excitabilidad neuromuscular Acortamiento del intervalo QT de ECG Arritmias cardíacas Anorexia. Estreñimiento Litiasis biliar y renal Depósito de fosfato cálcico en diversos tejidos: alveolos, túbulos, tiroides, mucosas, arterias (15,17 mg/dL, intoxicación parathormona) Ca2+ sangre= 10mg/dL…9,6,4 Ca2+ sangre= 10,5 mg/dL…12,..

  28. ¿Qué ocurre en condiciones de hipocalcemia o hipercalcemia?: Aumenta excitabilidad neuromuscular Tetania latente (signo de Trouseau…) Excitabilidad neuronal (SNC y periférico) Tetania hipocalcémica (6mg/dL) Tetania mortal (por asfixia) Depresión del SNC y disminución de la excitabilidad neuromuscular Acortamiento del intervalo QT de ECG Arritmias cardíacas Anorexia. Estreñimiento Litiasis biliar y renal Depósito de fosfato cálcico en diversos tejidos: alveolos, túbulos, tiroides, mucosas, arterias (15,17 mg/dL, intoxicación parathormona) Ca2+ sangre= 10mg/dL…9,6,4 Ca2+ sangre= 10,5 mg/dL…12,..

  29. Aumenta excitabilidad neuromuscular Tetania latente (signo de Trouseau…) Excitabilidad neuronal (SNC y periférico) Tetania hipocalcémica (6mg/dL) Tetania mortal (por asfixia) Depresión del SNC y disminución de la excitabilidad neuromuscular Acortamiento del intervalo QT de ECG Arritmias cardíacas Anorexia. Estreñimiento Litiasis biliar y renal Depósito de fosfato cálcico en diversos tejidos: alveolos, túbulos, tiroides, mucosas, arterias (15,17 mg/dL, intoxicación parathormona) Ca2+ sangre= 10mg/dL…9,6,4 Ca2+ sangre= 10,5 mg/dL…12,.. ¿Qué ocurre en condiciones de hipocalcemia o hipercalcemia?:

  30. 1. ¿A qué va encaminado el metabolismo del calcio? Funciones fisiológicas 2. ¿Qué órganos están implicados? 2.1. Manejo gastrointestinal de Ca 2+ 2.2. Manejo renal de Ca 2+ 2.3. Disponibilidad y utilización del Ca 2+ por el hueso. 3. Calcemia. 3.1. Rango. ¿Por qué tan riguroso control? 3.2. Efectos de la hipocalcemia y de la hipercalcemia 3.3. ¿Cómo se encuentra el calcio en sangre? Implicaciones en su biodisponibilidad 4. Receptores celulares sensibles al Ca 2+ del LEC 5. Mecanismos reguladores de la calcemia: 5.1. De acción rápida. 5.2. De acción lenta: PTH, Calcitonina, Vitamina D 6. Control global de la Calcemia

  31. Calcio en la sangre y LEC 41% “SECUESTRADO” Ca-Proteínas 1 mmol/L 9% 0,2 mmol/L Ca X (unido a aniones: citrato, fosfato) FILTRABLE Ca 2+ 1,2 mmol/L 50% BIODISPONIBLE Importancia: referir calcio plasmático total a albuminemia

  32. 1. ¿A qué va encaminado el metabolismo del calcio? Funciones fisiológicas 2. ¿Qué órganos están implicados? 2.1. Manejo gastrointestinal de Ca 2+ 2.2. Manejo renal de Ca 2+ 2.3. Disponibilidad y utilización del Ca 2+ por el hueso. 3. Calcemia. 3.1. Rango. ¿Por qué tan riguroso control? 3.2. Efectos de la hipocalcemia y de la hipercalcemia 3.3. ¿Cómo se encuentra el calcio en sangre? Implicaciones en su biodisponibilidad 4. Receptores celulares sensibles al Ca 2+ del LEC 5. Mecanismos reguladores de la calcemia: 5.1. De acción rápida. 5.2. De acción lenta: PTH, Calcitonina, Vitamina D 6. Control global de la Calcemia

  33. ¿Cómo detectan las concentraciones de Ca extracelular algunas células?: Receptores de membrana específicos Paratiroides Células C (Tiroides) ____ Epitelio renal Enterocitos Mucosa gástrica Hepatocitos Condrocitos Osteoblastos Osteoclastos Osteocitos Placenta Pertenece a familia C, superfamilia de genes, similares a otros acoplados a proteínas G Ca Estimula ácido araquidónico (AA) Activa la fosfolipasa A2 (PLA2)

  34. Receptor sensible al Ca 2+ extracelular Brown and Macleed. Physiol Rev, 2001, Enero: 239-297

  35. 1. ¿A qué va encaminado el metabolismo del calcio? Funciones fisiológicas 2. ¿Qué órganos están implicados? 2.1. Manejo gastrointestinal de Ca 2+ 2.2. Manejo renal de Ca 2+ 2.3. Disponibilidad y utilización del Ca 2+ por el hueso. 3. Calcemia. 3.1. Rango. ¿Por qué tan riguroso control? 3.2. Efectos de la hipocalcemia y de la hipercalcemia 3.3. ¿Cómo se encuentra el calcio en sangre? Implicaciones en su biodisponibilidad 4. Receptores celulares sensibles al Ca 2+ del LEC 5. Mecanismos reguladores de la calcemia: 5.1. De acción rápida. 5.2. De acción lenta: PTH, Calcitonina, Vitamina D 6. Control global de la Calcemia

  36. Regulación de la calcemia (I) Mecanismos rápidos:Logran equilibrio a pequeñas oscilaciones de la calcemia 1. Ca-unido a proteínas plasmáticas Ca 2+ 2. Salida o entrada del Ca 2+ de las células (calciosomas), especialmente: Enterocitos Hepatocitos 3. Las sales amorfas del hueso intervienen también en esta normalización rápida de la calcemia (50% de las disminuciones de Ca 2+ en 70´)

  37. Regulación de la calcemia (II) Mecanismoshormonales(más lentos): PTH Vitamina D3 Calcitonina

  38. Ca2+ plasmático Ca2+ plasmático Paratiroides (Células principales ) Aspecto graso-parduzco. Situadas en los polos superiores e inferiores del la cara posterior tiroides. Pesan 20-50 mg. 6 mm x 3 mm x 2mm Irrigación: arterias tiroideas superiores e inferiores. Inervación Vegetativa: nervio laringeo superior y nervio laríngeo recurrente Parathormona (PTH) (hormona hipercalcemiante) 84aa; Pm=9500. Vida media: 4-5h.

  39. Expresión PTH: gen en el cromosoma 11 Preprohormona Prohormona Hormona (PTH) (en sangre, hidrólisis): Péptidos más activos extremo NH2 1. Mejor acceso el hueso 2. Mayor vida media que la PTH 3. Conserva total actividad (110 aa) (Proceso postrasduccional) (90 aa) (84 aa, Pm=9500) (34 aa)

  40. AMPc Liberación de: 1. Enzimas proteolíticas (colagenasas,...), 2. Hidrogeniones (acidifica el medio y favorece la resorción) 3. Acidos cítrico y láctico (disuelven sales) Emisión de prolongaciones Fagocitosis Receptores PTH Se expresan: Osteoclastos: proliferación y actividad Osteocitos: aumenta la permeabilidad de membrana osteocítica y su extensión: aumentan prolongaciones -conexiones osteoblastos-osteocitos, osteocitos-osteocitos Epitelio renal 1. Expresión génica 2. Liberación de gránulos secretores 3. Citoesqueleto adenilciclasa

  41. PTH 60 % 9 % Ca 2+ Glomérulo Transporte activo Túbulo colector Túbulo proximal Túbulo distal Ca2+ y unido a aniones An 30 % difusión pasiva Orina 1% Ca fitrado Asa de Henle Ca 2+

  42. SANGRE EPITELIO RENAL LUZ TUBULAR Transcelular Na+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Contratransporte Ca 2+- Na + ATP 2 K+ PTH 3 Na+ Na+ Na+/K+ ATPasa ADP+Pi Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Paracelular [Ca2+] 0.2 Eq/L [Ca2+] 3 mEq/L

  43. Acción de la PTH sobre el epitelio tubular: Ca 2+ Aumenta la permeabilidad de las estructuras de unión célula-célula, facilitando la absorción del Ca2+ por vía paracelular. Ca 2+ Unión hermética Banda de adhesión Desmosoma Ca 2+ Filamentos de queratina Unión gap ? Lámina basal

  44. PTH sobre membrana osteocítica. Osteólisis= salida de Ca 2+ por aumento de la permeabilidad de la membrana sangre Ca 2+ Ca 2+ PTH Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ATPasa Osteocitos Sales amorfas: fosfato cálcico, CaH(PO4) 2 Cristales de hidroxiapatita Ca10(PO4) 6(OH) 2

  45. Acción de la PTH Canalículo Osteoide: hueso neoformado Matriz ósea Osteoclastos: destructoras Osteoblasto: formadoras de hueso Osteocito: Osteoblasto atrapado

  46. PTH 25-OHColecalciferol 1,25-OHColecalciferol 1. Reabsorción de Ca2+ en la porción más distal de la nefrona. 2. Pérdida rápida de fosfato. Aumenta la reabsorción de iones magnesio y H+. 1. Estimula la movilización de calcio y fosfato: osteolisis. 2. Induce la Actividad de osteoclastos: resorción ósea. Vitamina D3 Aumento de la absorción de Ca2+ Ca2+ plasmático

  47. Ca2+ plasmático Tiroides:Células C (Parafoliculares) CALCITONINA (hormona hipocalcemiante) 32 aa, Pm= 3400. Vida media: 1 hora. Eliminación renal

  48. Síntesis de calcitonina por las células C para foliculares del tiroides

  49. Expresión calcitonina: gen en el cromosoma 11 Células C del tiroides de origen ectodérmico: el gen de la Calcitonina codifica, al menos, tres péptidos 5´ 3´ Transcripción F F 3´ B B B C C C D E E 5´ A A A + D Calcitonina y Catacalcina PRGC, 37aa, vasodilatador

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