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TIPI di RECETTORE

In generale ogni organismo pluricellulare dotato di una certa complessità per poter funzionare deve riuscire a coordinare ogni suo singolo componente , dagli organi più grandi alla più piccola cellula .

deanna
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TIPI di RECETTORE

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Presentation Transcript


  1. In generaleogniorganismopluricellularedotato di unacertacomplessitàper poterfunzionaredeveriuscire a coordinareognisuosingolocomponente, dagliorganipiùgrandiallapiùpiccolacellula. Fra cellule lontane o appartenenti a organi differenti la coordinazione prevede meccanismi di comunicazione attraverso molecole, chiamate mediatori o trasmettitori, capaci di diffondere dal sito di produzione e di legare in modo specifico strutture proteiche presenti nella cellula ricevente, chiamate recettori. Il recettore è in grado, non solo di riconoscere e legare il messaggero ma anche, attraverso una modifica della sua struttura, di generare una risposta cellulare (trasduzione del segnale) P. Ehrlich e di J.N.Langley (inizio 1900): cellule possiedono siti specifici di riconoscimento per molecole di comunicazioni, e sono in grado di mediarne l’effetto. Tali siti si sono evoluti geneticamente per riconoscere e mediare l’effetto di sostanze o ligandiendogeni ( molti di questi sono i bersagli di farmaci)

  2. TIPI di RECETTORE • Metodi di studio per il riconoscimento del recettore o” studi di binding”(legame). Il preparato contenente il recettore o organi che lo esprimono o l'animale intero viene trattato con un ligandospecifico -isotopicamente marcato- per detto recettore. E’ così possibile isolare, sequenziare e clonare il recettore, studiare i parametri dell'interazione ligando-recettore e i siti di legame. Vedi scoperta del recettore dell’insulina o degli oppiodi • A seconda della loro localizzazione cellulare si dividono in: • Recettori di Membrana: in genere attivati da ligandiidrofilici che non attraversano bene le membrane cellulari. (neurotrasmettitori classici e peptidici, da ormoni di natura peptidica, fattori di crescita, citochine ... e farmaci di tipo prevalentemente idrofilico) • Recettori Intracellulari: attivati da ligandi più lipofilici (ormoni steroidei e tiroidei, acido retinoico, VitD ... e farmaci prevalentemente lipofil)i. La stimolazione di questi recettori normalmente regola l'espressione genica.

  3. I recettori di membrana sonounaclasse di recettorichepossiededominiextracellulari, transmembranaedintracellulari • Vengono divisi in 6 superfamiglie: • Recettori Canale, la loro attivazione produce risposte rapide e brevi. • Recettori accoppiati a proteina G: la loro attivazione produce risposte lente e durature. • Recettori dotati di attività tirosinchinasica, mediano l’azione di diverse neurotrofine • Recettori dotati di attività guanilatociclasica, • Recettori per l’adesione cellulare • Recettori per le citochine

  4. Recettori canale Sono complessi multiproteicitransmembranaricostituiti da 4 o 5subunità(tetramerici o pentamerici ), costitute da proteine lineari dotate di un elevato grado di omologia, che si organizzano a formare un canale che a riposo è chiuso Ciascuna subunità proteica attraversa quattro volte il doppio strato fosfolipidico della membrana; le estremità N-terminale e C-teminale sono extracellulari. Le regioni tramsmembranarie, M1, M2, M3, M4, contengono aminoacidi più apolari (LEU, ILE, VAL) che presentano pertanto maggior affinità per le catene lipidiche della membrana. La regione M2 di ciascuna subunità delimita il canale. La presenza simmetrica nelle regioni M2 adiacenti di residui di aminoacidi con carica negativa in catena laterale (ASP, GLU) crea zone anulari con carica negativa rendendo il canale permeabile a cationi ; viceversa, la presenza di residui con carica positiva (LYS-ARG) è tipico dei canali permeabile agli anioni. L’interazione con il ligando naturale o con opportune sostanze (agoniste) sulla porzione extracellulare del recettore determina l'apertura del canale, in seguito alla quale si ha un rapido e consistente passaggio di ioni. La direzione, influsso (extra → intra-cellulare) o efflusso (intra → extra-cellulare), il tipo di ione prevalentemente scambiato (Na, K, Ca, Cl) e l'entità della risposta sono influenzati dal gradiente di concentrazione e di potenziale elettrico, dalla forma del canale e dalla natura e disposizione degli aminoacidi che si affacciano sul canale.

  5. Recettore nicotinico: esempio di recettore canale Ach Miorilassanti (curaro) Na+

  6. Canali ioniciI canaliionicisonomacromolecoleglicoproteichestrutturasimile airecettoricanali–subunitàomomeriche (K+ voltaggiodipendenti), subunitàeteromeriche (Ca+ alfa forma ilporo, altresubunitàextrointracellulari, funzionimodulatorie)-circoscriveun poroidofilocheconsenteilpassaggio di ioni, nelladirezionedeterminatadallorogradienteelettrochimicoIn genere, gliionitendono a spostarsidaunaregione a maggioreconcentrazione verso una a concentrazioneminore, ma in presenza di un gradienteelettricoèpossibileche non vi siaflussotransmembranariodi ioni, anche in presenza di un gradiente di concentrazione.In soluzioneacquosatuttigliionisonocircondatida un alone di molecoled’acqua

  7. Raggio anidro e idrato e spessore dell’alone idrico di solvatazione Selettività del canale del K+ per il K+ e non per il Na+ Gli ioni K+, idrati in soluzione, perdono le molecole di H2O quando passano attraverso il filtro di selettività e formano dei legami di coordinazione con quattro O di gruppi carbonilici. Gli ioni Na+, essendo più piccoli, non possono coordinarsi perfettamente con questi O e quindi attraversano il canale solo raramente. K+ nel poro Na+ nel poro

  8. canale del potassio canale del sodio canale del potassio canale del sodio canale-recettore per l’Ach Dimensioni del Poro

  9. Conduttanza di singolo canale (pS) Concentr. di Na+ o K+(mM) Passaggio ioni K+ in fila indiana Flussi sono saturanti

  10. extracell. intracell. Sempre aperti Voltaggio-dipendenti: rispondono a variazioni di Vm Chemio-dipendenti: rispondono a un messaggero extracellulare Chemio-dipendenti: rispondono a un secondo messaggero (intracellulare) neurotrasmettitore cAMP, cGMP, Ca2+, IP3, proteine G Canali Ionici: classificazione in base alle modalità di apertura

  11. Il canaleionicopuòessereapertoochiusomodificando la differenza di voltaggioai due latidellamembrana (canali a controllo di potenziale) I canaliper ilsodiosononormalmentechiusi (1) esiapronosempre per un breve tempo, meno di 1 msec (attivo) (2). Se la depolarizzazionepersite, unaporzionedellaglobulareproteina-canalesiorientaverso l'altoechiudeilporo, (inattivato)(3). Quando la membranasiripolarizza, ilporosichiudee la porzioneglobularesisposta, tornandoallaporzioneiniziale. Il canale, chiuso,può di nuovoessereattivo (4).

  12. Struttura di base di un canalevoltaggio-dipendente Lato extracellulare Lato citoplasmatico Sensore del voltaggio porta Filtro di selettività

  13. Recettori accoppiati a proteine G (GPCR) rappresentanounafamiglia di > 1000 membristrutturalmentecorrelati Medianoi loroeffettiattraversol’attivazione di unaproteina G, quindiattraversounacascata di eventibiochimicicheportanoallaformazionedeisecondimessaggeriall’internodellacellula. Rispettoairecettori-canale la tramissioneèmenorapida. Struttura: unica catena polipeptidicaformatada 7 alfa-elichecheattraversa 7 volte la membranaplasmatica. Inoltresonopresenti 6 anseidrofiliche (3 extracellularie 3 citoplasmatiche) di collegamentofra le alfa-elicheSonoinoltreancorateailipidiche ne stabilizzano la conformazione L’estremità NH2 èextracellulare, quella COOH èintracellulare. La 3° ansaintracitoplasmatica - checollega la 5ae la 6aelicatransmembarana- insieme ad un dominiodellaregione C-terminale, forma ilsito di legame per le proteine G. La 3° ansaintracitoplasmaticae la coda C-terminale, inoltre, hannodegliaminoacidi di serinaetreoninachevengonofosforilatidachinasichevengonoattivate la modulazionee la desensitizzazione di questirecettori. Possiedonositi di glicosilazioneextracellularechepermettonol’interazione con molecoleextracellulariealtre cellule. Questirecettorisiaggregano a formareparticelleglobularinellamembranae in seguito al legame con illigando (neurotrasmettitoreoagonista in genere) dimerizzano.
 I siti di riconoscimento per i ligandi (neurotrasmettitori, ormonipeptidiciefarmaciagonistiedantagonisti) sitrovanoosullaestremità NH2 o in tascheformatedalraggruppamentodelleporzionitransmembrana.

  14. Rodopsina La Rodopsinaèstatoil primo membrodellafamigliadeirecettori a 7 DT ad avere la suastrutturadeterminatamediantecristallografiaairaggi-x PDB 1F88

  15. Le proteine G • Leganoguanosin-trifosfato (GTP) oilguanosin-difosfato (GDP) esonodotate di attivitàGTPasica, importante per idrolizzareil GTP. • Esistonodue tipi di proteine G: • 1) Proteine G trimeriche, costituitedallesubunitàpolipeptidiche, e(esistono (20 tipi di , 5 tipi e 10 ). Tutteetre le subunitàsono associate allasuperficieinternadellamembranaplasmatica, come proteineperiferiche. • 2) Piccoleproteine G monomeriche (Ras, Rho; Rab, Arf). A riposo (recettoreaccoppiatoallaproteina G senzaligando) unaproteina G sitrova in forma di trimeroa, b, geporta legato il GDP sullasubunitàa; Quandoilrecettoreèattivatodall’interazione con un ligando (cherappresentailprimo messaggero), cambia conformazionenella parte intracellulareeacquistanaltaaffinità per il GTP. Il legamecol GTP determinaildistaccodellasubunitàadalrestantedimerob/gequest’ultimodallasuperficieinterna del recettore. Questi due complessiformatisi(a-GTP eb/g)possonoagiresueffettoridiversi; ne conseguecheunostessorecettorepuòcontrollarepiùfunzioniattraverso la subunitàa-GTPcheagiscesudeterminatieffettoriedimerob/gcheagiscesualtrieffettori. Glieffettori, a loro volta, determinano la produzione di un secondomessaggero (adenilato-ciclasi, guanilato-ciclasi, fosfolipasi C) chesono i responsabilidell’effetto finale secondo vie caratteristiche di ognieffettore.Glieffettori, inoltre, possonoagireanchesucanaliionici.
 Il segnalevieneinterrottodall'attivitàGTPasicadellasubunitaa-GTP cheidrolizzandoil GTP forma il GDP; ciòcausa un aumentodell’affinità per ildimerob/gchesileganuovamenteall’a-GDP facendotornareilrecettoreallostato di riposo.

  16. Classificazione delle proteine G • Proteine Gs: caratterizzatedallapresenza di alfas con attivitàstimolantel'effettoreadenilatociclasideterminandocosì un aumento del secondomessaggero AMP-ciclico (cAMP)(recettoricatecolamine, ACTH, glucagone,, LH, FSH, TSH, istamina) • L’effetto finale dipendedall’aumento del calciointracellulare • ProteineGi: caratterizzatedallapresenza di alfai con attivitàinibentel'adenilatociclasideterminandocosìunariduzione del cAMPtramiteattivazionedellefosfodiesterasi (PDE) eapertura di canaliionici. (noradrenalina, prostaglandine, oppiacei, angiotensina).
Cisono 3 tipi di alfa i: • Il tipo 1 inibiscel’adenilatociclasi con conseguenteriduzione del cAMP; • Il tipo 2 attival’effettorefosfolipasi C (PLC) con conseguenteproduzionedeisecondimessaggeri IP3e DAG chefannoaumentareilcalciointracellulare; • Il tipo 3 attival’effettorefosfolipasi A2 (PLA2) che produce acidoarachidonicoda cui originanoleucotrieni (LT, dalla via dellalipossigenasi), trombossano (TXA2) eprostaglandine (PG) chesonomediatoridell’infiammazione. (TXA2e PG dalla via dellaciclossigenasi. • ProteineGq: caratterizzatedallapresenza di alfaqcheattival’effettorefosfolipasi C con conseguenteproduzionedeisecondimessaggeri IP3e DAG; quest’ultimodeterminaaumento del Ca++intracellulare. Questeproteinesonoattivatedall’acetilcolina (ACh) edallanoradrenalina.
  • Proteine Go: caratterizzatedallapresenza di alfao (osta per oppioidi) cheprovocal’aperturadeicanali del potassio (cheescedallacellula) provocando la chiusuradeicanali del calcio con conseguenteriduzione del Ca++intracellulare • Proteine GT1eproteine GT2(Tsta per trasducina): attivatedafotoni, attivano a loro volta le fosfodiesterasi (PDE) chescindonoilcGMPin 5’guanosin -monofosfato (5’-GMP). • Proteine G12/13: caratterizzatedallapresenza di alfa12oalfa13, attivano la proteina G monomerica Rho

  17. Le subunitàalfadelleproteine G rappresentanoilbersagliodellatossinacolericae la tossinadellapertosse. • La tossinacolericaribosila la subunitàalfas; ciòimpediscel'attivitàGTPasicamantenendo la proteina G nellostatoattivo. Questodeterminaaumento del cAMP con conseguenterilascio di Na+eacquanell’intestino, quindidiarreaesquilibrioelettrolitico. • La tossinadellapertosse ha ribosila le subunitàalfaiealfaodelleproteine G chehanno come effettore la guanilato-ciclasieglicosilaanche la regionedell'ansachepermettel'interazionerecettore-proteina G, inibendoillegame.

  18. Le subunitàbeta/gammahannoanch’essediversieffettori: possonoattivare: • a) alcuneisoformedell'adenilato-ciclasi, • b) fosfolipasiC • c) chinasiin grado di fosforilareil IP in posizione 3 • d) i canali al potassioinducendoun’iperpolarizzazione • d) possonoinibire i canali al calcio.

  19. Via dell’adenilatociclasi • L'adenilato-ciclasi (AC) è un enzima di membranaformatoda due domini M (M1 ed M2 ciascunodeiqualiformatoda 6 elichetransmembrana) e due sequenzeintracellulari C1 e C2 cherappresentano due siti di legame per le subunità as-GTP eai-GTP. Il sitoattivodell’enzimaèrivolto verso ilcitoplasma • QunadoAC èattivatodaunasubunitàαs, produce come secondomessaggerol’AMP-ciclico (a partiredall’ATP), unamolecolapiccola, solubile in acqua, chepuòdiffondererapidamenteattraversoilcitoplasma.
 • Glieffetti del cAMPsonomediati : • a) attraversol'attivazionedellaprotein-kinasi A (PKA); • b) ilcAMP, inoltre, media ancheeffettisurecettori-canalechericonosconoedagganciano tale molecolaregolandocosìilflussoionico.
 • Le PKA sonocostituiteda 2 sitiregolatorieda 2 siticatalitici. Due molecole di cAMPsileganoaisitiregolatorie tale legamelibera le subunitàcatalitichechepossonoagire sui varisubstraticitoplasmaticiotraslocanonelnucleo dove controllano la trascrizionegenicamediantel’attivazione di fattori di trascrizionequali CREB. 
Quando le PKA sonoinattive, sono legate alleproteine di ancoraggio (AKAP = A kinase anchoringprotein).

  20. Il cAMPèresponsabile di numerosieffetti: • Attivazionedellaglicogenolisiedellalipolisi. • Attivazionedeicanalicationici del calcio. • Regolazionedellatrasduzione di genispecificilegandosi a sequenzespecifiche del promotore. • Rilasciamentodelle cellule muscolarilisce(ilcAMPattraversol'attivazionedelle protein-chinasi, causafosforilazionedellachinasidella catena leggeradellamiosinachecosìsitrovanellostatoinattivoequindi, a sua volta, non puòpiùfosforilare la catena leggeradellamiosinachesaràperciòimpossibilitata ad unirsiall'actina). • Esocitosi. • Interruzione del segnale: • a) degradazione per mezzo fosfodiesterasideinucleotidicicliciche forma il5'-adenosin-monofosfato (5'AMP) (bersaglio di farmaci, caffeina, teoffillina) • b) attivazionedellaserina/tirosina protein-fosfatasichestaccanospecificamente i gruppifosforicitrasferitisulleproteinedalle protein-chinasi; • c) l’endocitosideirecettoriedelleloromolecole-segnale. • Dopol’endocitosiilrecettorepuòesseredegradatodailisosomiopuòessererimossodaisuoisegnaliextracellulariericiclatosullasuperficiecellulare.

  21. Via della fosfolipasiC • La fosfolipasi C (PLC)cheèunafosfodiesterasiche media l’attivazione di recettoriaccoppiati a proteineGieGq, • Diverse isoforme di PLC: • beta, citoplasmatica, attivatadaGq (Ach e NA) edaldimerob/g • 2) gamma, citoplasmatica, attivatadairecettori per i fattori di crescitaedell’insulina. • Agiscesulfosfatidil-inositolo 4,5-difosfato (un fosfolipidegenerando i due secondimessaggeriIP3ediacilglicerolo (DAG)

  22. L’inositolo-trifosfato(IP3)èunamolecolarelativamentepiccolaesolubile in acquacheconsiste in unaunità di inositolo con tregruppifosforici. • Agiscesurecettoripostisullamembrana del reticoloendoplasmatico, in cui èimmagazzinatoilcalcio, e ne determina la fuoriuscita (aumentodellaconcentrazioneintracellulare di calcio) • 
L’IP3puodivenireIP4e come tale attivacanali al calciodellamembranacellulareefavorirel’ingresso di calciodall'esternoall'internodellacellula, contribuendoulteriormenteall'aumentodellaconcentrazionecitoplasmatica di calcio.
 • Il calcio (secondomessaggerosupplementare): • a) azionediretta • b) azioneindirettaattraverso la calmodulina la quale, interagendo con lo ione, passadalla forma inattiva a quellaattiva. • Nella forma attiva, ilcomplesso Ca++/calmodulinaattiva un gruppo di protein-chinasi le cui proteinebersagliosvolgono un ruolonelmetabolismocellulare, nellasintesiproteicaenellasecrezione. Anche la contrazionedellamuscolaturastriatael’assemblaggiodeimicrotubulisonoprocessiregolatidaquestocomplesso.
 • Spegnimento del segnale • Terminata la suafunzione, l’IP3vienerapidamentedefosforilato a inositoloereinserito in membrana. • 
Il calcio, invece, vienevelocementeeliminatodapompe Ca++-ATPasichesitrovanonellamembranaplasmaticaenelreticoloendoplasmatico

  23. Il diacilglicerolo (DAG)è un secondomessaggeroliposolubilecostituitodaunamolecole di glicerolo con due residui di acidograsso. • Restaancoratoallamembrana, attiva la protein-chinasi C (PKC) che, a sua volta, catalizza la fosforilazione di varieproteineintracellulari. • Ciòdetermina un aumento di calcionellacellulacheèresponsabile di varieffetti: contrazionedellamuscolaturaliscia, secrezioneghiandolare, ecc. • La PKC ècostituitadaunasubunitàcataliticaedunasubunitàregolatrice, cheèunacalmodulina, cioèunaproteinaregolatadagliioni Ca++; quindisiagliionicalciocheil DAG contribuisconoall’attivazionedella PKC (C = attivatadal Ca++). • Le PKC fosforilanoresidui di serinae di treoninasulleproteinebersaglio (proteinecromosomiche, proteine di trasportodellamembranaplasmatica, proteinecontrattilie del citoscheletro, proteinecheregolano la secrezioneel’endocitosiedunaserie di enzimichecatalizzareazioniossidativee di altrotipo.
 • Spegnimento del segnale: • DAG degradatodallelipasi in gliceroloeacidigrassioppurericiclato per la sintesi di lipidi di membrana. • Attivizioneserina/treonia protein-fosfatasichestaccanospecificamente i gruppifosforicitrasferitisulleproteinedalle protein-chinasi

  24. Diverse proteineinteragiscono con i recettoriaccoppiati a proteine G modularnel’attività: (alterataaffinità per illigando, dimerizzazione del recettorechepuòaumentarneoalterarnel’attività; alteratalocalizzazione del recettore, ecc. 1) Dopo un certo tempo che si è stabilito il legame dell’agonista al recettore, una chinasi (GRK) fosforila alcuni residui aminoacidici intracellulari del recettore; 2) La fosforilazione provoca il disaccoppiamento del recettore dalla G proteina (desensitizzazione) e al reclutamento della b-arrestina; 3) La b-arrestina a sua volta recluta molecole di clatrina; 4) Le molecole di clatrina favoriscono la formazione di una cavità da cui originerà la vescicola di endocitosi cheprovocherà l’internalizzazione del recettore.

  25. Recettore di classe A Recettore di classe B In base allemodalità di internalizzazionesiriconoscono due classi direcettoriaccoppiati a proteine G. classeA (b2-Adre), l’interazioneb-arrestina–recettoreètransitoria, e la b-arrestina non silocalizza con irecettorinegliendosomi. classeB (Vaso2), l’interazioneb-arrestina–recettoreèpiù stabile, erecettoreeb–arrestina co-localizzanonegli endosomi.

  26. Recettori dotati di attività tirosin-chinasica intrinseca Comprendono i recettori di membrana per i fattori di crescita che controllano la proliferazione, il differenziamento, il trofismo e la sopravvivenza dei neuroni. I ligandi agiscono a basse concentrazioni e la cellula che riceve il segnale va incontro a modificazioni dell’espressione genica e dell’organizzazione e funzionamento del citoscheletro

  27. Dominio N-terminale di interazione con illigando Un unicaalfa-elicatransmembrana Un dominiointracitoplasmico con attività TIROSIN-CHINASICA

  28. Guida assone, sviluppo, migrazione, angiogenesi, stemcells

  29. Recettori accoppiati a tirosin chinasi Non hannoattivitàcinasicaintrinseca, bensìl’acquisiscono.Esempio: ilrecettore per l’interferoneαeβchechiama a sé le Janus Kinase, che a loro volta fosforilavano (sutirosina) le STAT CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI DI MEMBRANA DELLE CITOCHINE Recettori di fattori di crescitaematopoietici. Appartengonoallafamiglia di recettori a, beg. Sono state riconosciute in questogruppo le seguenticitochine: IL 2, IL 3, IL 4, IL 5, IL 6, IL7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (Fattorestimolatore di colonie: Granulocito Macrofago) e G-CSF (Fattore stimolatore di colonie di granulociti).  Recettori di Interferone. Hanno recettori a eb. Appartengono a questafamiglia: IFNa, IFNb, IFNg.  Recettori di fattoridellacrescitatrasformante(TGF). Appartengono a questafamiglia: TGFaeTGFb Recettori del fattore di Necrositumorale (TNF). Appartengono: (TNFa) e (TNFb).  Recettoridellasuperfamigliadelleimmunoglobuline. Appartengono a questafamiglia: IL 1a, IL 1b, IL 16. Recettori di chemiochine(recettoricon settetrattiintramembrana): IL 8, Fattoreattivantedellepiastrine (PAF).

  30. Le citochinesonomessaggerichimiciodormoniestremamentepotenti, nonostanteagiscano a concentrazioni molto basse. Sono molto specificheedagisconosullacellulabersaglio, grazie allaloroaffinitàairecettori di membrana.  I rettorisonoglicoproteine di membranaformatida diverse subunità L'azionedellecitochineè simile a quelladegliormoni, di fattole citochinesiconosconoanche come ormoni del sistemaimmunitario. La principale differenza tra le citochine e gli ormoni è: le prime agiscono su diverse popolazioni cellulari e tessuti, mentre gli ormoni agiscono di solito su un solo organo.  Inoltre, una sola cellula può produrre diverse citochine, fattore che non si verifica nella produzione di ormoni. 

  31. Sonotirosinachinasi non recettoriali, • JAK1, JAK2, JAK3 E TYK2 (“just another kinase”) • JAK3 >> livelloemopoietico. • Attivazionecanonica: dopodimerizzazioneindottadallegamedellacitochinacolsuorecettoree la conseguentetrans-fosforilazionedellesubunità Tyr 1007 e 1008) aumental'affinitàdeisuoisubstrati di almeno 4-5-volte. • B) Attivazione"non-canonica", cheèregolatadastimolidiversidaquellicitochinici, come: • 1) dairecettori di membrana con domini a 7 eliche (7TM); • 2) attraversodelletirosinachinasi non recettorialiindottedallo stress ossidativo, • 3) dall'ipertonicitàcellulare. STAT protein (Signal Transducer and Activator of Transcription, or Signal Transduction And transcription STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 (STAT5A and STAT5B), and STAT6.

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