PRINCIPES THERAPEUTIQUES DANS LES MALADIES INFECTIEUSES

1. PRINCIPES THERAPEUTIQUES DANS LES MALADIES INFECTIEUSES

2. Ojectifs • La guérison rapide et complète du malade • La prévention de la transmission de la maladie dans la communauté

3. Thérapie éthiologique – agent infectieux • Spécifique– sérums, vaccins, immunoglobulines • Non-spécifique– antibiotiques, antivirales, antifongiques, antiparasitaires • Thérapie pathogénique- le soutien des fonctions vitales, rééquilibration hidro-électrolitique, acido-basique, thérapie antiinflammatoire stéroïdienne et non-stéroïdienne, anticitokines, anticorps monoclonaux • Thérapie simptomatique • Les mesures hygiéno-diététiques

4. Les mesures hygiéno-diététiques • Le repos physique, rélatif ou absolu (à lit) • La diète • Thérapie simptomatique – adressée aux symptomes • La douleur - antialgiques • La toux – fluidifiants, inhibiteurs centrauxde la toux • L’agitation - sédatifs • La fièvre – antipirétiques • La nausée - antiémétiques

5. Thérapie pathogénique • Mesures nécessaires • au combat des effets produits par la présence de l’agent infectieux dans l’organism • A la rééquilibration des disfonctions organiques • La thérapie antiinflammatoire est indiquée dans la majorité des cas • Les antiinflammatoires non-stéroïdiens (AINS) – effets indésirables • intolérance digestive ou hémorragie, réactions allergiques, léucopénie, anémie, trombocitopénie, parotidite, rétention hydrosaline, hépatotoxicité

6. Action thérapeutique La stabilisation membranaire lysosomale L’inhibition du systhème quininique La réduction de l’exsudat inflammatoire La réduction de la colagénèse L’inhibition de la migration des lymphocites Action antipyrétique centrale La réduction de la synthèse de l’ IL-1 Effets adverses La réduction de la défence antiinfectieuse – indication limitée dans la pathologie infectieuse L’augmentation de l’acidité gastrique – le risque des ulcérations Hypopotasémie Rétention hydrosaline - HTA Décompensation psichique Obésité cushingoïde Retard dans la croissance des enfants (l’adminstration prolongée >2 années ) Corticothérapie

7. L’antibiothérapie L’action des antibiotiques • Bactéricide– lésions iréversibles des bactéries avec leur destruction • Bactériostatique – l’empêchement de la multiplication des bactéries

8. Les mécanismes de l’action des antibiotiques • L’inhibition de la synthèse ou de la fonction de la paroi bactérienne • Pénicilline G, pénicillines de hémisynthèse, céphalosporines, vancomycine • Les pénicillines agissent sur la synthèse du peptidoglycane entrainant la lyse et la mort cellulaire • Les aminosides, les cyclines, les macrolides, le cloramphénicol, le linézolide inhibent la synthèse des protéines bactériennes • Les rifamycines, le metronidazole inhibent le fonctionnement de l’ADN bactérien • Les quinolones inhibent l’élongation de l’ADN bactérien (l’inhibition de l’ADN gyrase) et bloquent la replication • La colistine produit la détersion de la membrane extèrne • Les sulfamides inhibent la synthèse microbienne de l’acide folique

9. Bêtalactamines • Pénicillines - Naturelles ou d’hémisynthèse • Pénicillines G et V • Pénicillines A • Pénicillines M • Carboxypénicillines • Uréidopénicillines • Inhibiteurs de bêtalactamases • Céphalosporines – génération I-V • Carbapénèmes • Monobactames

10. Les pénicillines naturelles– Alexander Fleming 1928, 1940 utilisée en EU • Pénicilline G • Spectre – coccià Gram (+), cocci à Gram (–) (aérobies et anaérobies), bacillesà Gram (+), spirochètes, actinomycètes • Indications – infections à streptocoque bêtahémolitique de goupe A, pneumocoque, méningocoque, gonocoque, B anthracis, C tetanii, C perfringens, C diphteriae, L monocytogenes • Doses • 50.000 – 100.000 ui/kg/j IM ou IV (4 – 12 h) • 200.000 ui/kg/j dans les infections graves: sepsis, méningite, endocardite (± aminoside) • Sans activité sur le staphylocoque • Pénicillines retard – prophylaxie des infections streptocociques récidivantes ou RAA: EXTENCILLINE • Doses • Enfants (<30 kg) – 600.000 ui • Adults(>30 kg) – 1.200.000 ui • Pénicilline V -Ospen

11. Les pénicillines d’hémisynthèse • Les pénicillines M (antistaphylocoques) • Méticilline –elle n’est plus utilisée à cause de la néphrotoxicité • Oxacilline • Dans les infections staphylocociques graves est associée à un aminoside • Doses – 50 – 200 mg/kg/j (2 -12g/j) • Il y a des staphylocoques résistants à la méticilline (MRSA) qui sont résistants à toutes les bêtalactamines; d’autres antibiotiques actives sur MRSA sont rifampicine, aminosides, vancomycine, quinolones, linézolide

12. Les pénicillines A • Ampicilline • Elle a le spectre de la pénicilline G, mais a une plus faible action sur les bactéries à Gram positif et très bonne sur les bactéries à Gram négatif qui sont responsables des infections biliaires, urinaires, intestinales, méningites, épiglotites, fièvre typhoïde, coqueluche, leptospirose, endocardites, sepsis (associée ou non à un aminoside) • Diffusion bonne dans le LCR • Sans activité sur staphylocoque, Pseudomonas, Enterobacter • Doses – 50 – 100 mg jusqu’à 400 mg/kg/j (2 – 12 g/j) – PO, IV, IM(6-12h) • Amoxicilline- doses 50 – 100 mg/kg/j

13. Carboxypénicillines: Carbénicilline, Ticarcilline • Reservés à l’usage hospitalier, dans les infections sévères à bacilles à Gram négatif (Pseudomonas, Proteus, Bacteroides, Klebsiella, Serratia, E coli résistants aux autres antibiotiques) • Ticarcilline – 250 mg/kg/j • Uréidopénicillines: Azlocilline, Mezlocilline, Pipéracilline • Action très bonne sur les bactéries à Gram négatif • Utilisation parenterale exclusive • Pipéracilline – 200 - 500 mg/kg/j

14. Carbapénèmes • A très large spectre (l’efficacité de la Pénicilline G sur les Gram positif + des aminosides sur les Gram négatif + du metronidazole sur les anaérobies) • Acidosensibles: administration parenterale exclusive • Doses – 1 – 6 g/j • Substances:Imipénèm, Méropénèm, Ertapénèm Monobactames • Aztréonam : bacilles à Gram négatif • Pénétrabilite réduite dans LCR • Dose – 50 mg/kg/j IV, IM

15. Les céphalosporines • A spectre large (CGP, inclusivement les staphylocoques producteurs de penicillinases, BGP, BGN, anaérobies); les demi-vies plasmatiques sont augmentées permetant l’administrations aux longues intervales • De I ère génération: cefazoline, cefalexine, cefalotine, cefaclor (CGP) • De II ème génération: cefamandole, cefuroxime, cefoxitine, cefotetan (CGP) • De III ème génération: cefixime, cefotiam, cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cefoperazone (BGN) • De IV ème génération: cefepime, cefpirome (CGP +BGN) • “De V ème génération”: ceftobiprol (active sur MRSA)

16. Inhibiteurs de bêtalactamases • Ils inhibent les enzymes de type pénicillinase produites par les staphylocoques, BGN, anaérobies • Acide clavulanique + • Amoxicilline = Augmentin: 2 g/j (PO), 2,4g/j (IV) • Ticarcilline = Timentin • Sulbactam + Ampicilline= Unasyn • Tazobactam + Pipéracilline = Tazocin

17. Macrolides • Erythromycine • Dose – 25 – 50 mg/kg/j PO, IV • Spectre • Cocci à Gram positif (+ staphylococci producteurs de pénicillinase), cocci à Gram négatif – méningocoque, bacilles à Gram positif – C diphteriae, L monocytogenes, bacilles à Gram négatif - B pertussis, Legionella pneumophila, bactéries atipiques - Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psitacii, Ch pneumoniae, Coxiella burnetti • Réservée aux cas avec allergie aux bêtalactamines • Spiramycine (Rovamycine)– 6-9 MUI/j – adult, 1,5MUI/10kg/j – enfant, PO (infections dentaires, toxoplasmose) • Azithromycine - bonne absorbtion digestive, la demi-vie augmentée (dose unique), effets indésirables digestifs reduits, spectre bactérien plus large • Clarithromycine • avantageuse par rapport à l’érythromycine • PO ou IV, 15mg/kg/j – enfant, 500mg – 1g/j - adult

18. Lincosamides • Lincomycine • D’élection dans les infections osseuses (ostheomyélite staphylococique) • Action sur les bactéries anaérobies • Effets indésirables – colite pseudomembraneuse, ictère, pancitopénie • Clindamycine • Mêmes effets thérapeutiques ou indésirables • Doses – 10 – 30 mg/kg/j, PO ou IV, IM

19. Streptogramines • Action d’inhibition de la synthèse protéique • Quinupristine/Dalfopristine (Synercide) • Usage hospitalier • Bactéries à Gram positif résistents a Vancomycine (Enterococcus)

20. Rifamycines • Rifampicine • Spectre: bactéries à Gram positif (staphylocoque, streptocoque), à Gram négatif (méningocoque, Legionella, Brucella), Mycobacterium • Bonne pénetrabilite dans LCR • Doses – PO: 10 mg/kg/j(tuberculeuse), 20-30 mg/kg/j (d’autres infections à Gram +/-) • Elle développe rapidement résistence: utilisée en association avec d’autres antibiotiques • Effets indésirables • Hépatotoxicité– ictère rifampicinique • Nephrotoxicité • Anémie • Léucopénie • Trombocitopénie

21. Glycopeptides • Inhibiteurs de la paroi bactérienne, actives sur les bactéries à Gram positif (MRSA) • Vancomycine – infections avec MRSA, infections graves chez les personnes allergiques aux bêtalactamines • Dose – 30 – 40 mg/kg/j, IV • Effets indésirables: “red man syndrome”, toxicité rénale • Teicoplanine

22. Oxazolidinones • Inhibition de la synthèse protéique • Spectre: bactéries aérobies à Gram positif: MRSA, pnéumocoque résistent à Pénicilline, entérocoque résistent à Vancomycine • Bacteriostatique • Linezolide ( po,iv) – 600 mg x 2 /j

23. Aminosides • Caractéristiques • Inhibition de la synthèse protéique au niveau ribosomal • Action sur BGN et staphylocoques producteurs de pénicillinase • Ils ne sont pas absorbés par voie entérale (administration parenterale) • Diffusion minimale dans LCR • Toxicité rénale et cochleovestibulaire (le nerf VIII)

24. Streptomycine - antituberculeusese • Gentamicine • Infections graves à BGN aérobies, staphylocoque, endocardites • Utilisée en association à une bêtalactamine (pénicilline M, céphalosporine de IIIème génération), fluoroquinolones • Dose – 3 – 5 mg/kg/ j (im, iv) • Amikacine • Toxicité plus réduite • Dose - 10 – 20 mg/kg/j ( max– 1 g/j) • Tobramycine– 3 mg/kg/j • Netilmicine • Toxicité plus réduite • Dose – 4 - 6 mg/kg/j

25. Polypeptides1962 • Inhibiteurs non-sélectifs de la membrane cellulaire • Réservés aux infections intestinales et systémique sévères • Nephrotoxicité et neurotoxicité • Représentants • Polimyxine B – topiques: collyres, gouttes auriculaires, applications cutanées • Colistine • Dose – 30 000 – 50 000 UI/kg/j, IM ou IV • Sepsis, méningites, infections sévères à BGN (+Pseudomonas aeruginosa)

26. Sulfamides • Sulfamethoxazole + trimethoprime (Cotrimoxazole)(TMP 80mg + SMX 400 mg) • 4mg/kg/j (TMP) – infections à enterobactéries, cocci à Gram positif, cocci à Gram négatif, Pneumocystis jiroveci • Réactions secondaires – allergies (syndrome de Stevens-Johnson), anémie hémolytique, hépatotoxicité • Fansidar – le traitement du paludisme • Salazopirine – le traitement de la rectocolite ulcérohémorragique

27. Chloramphénicol • Spectre:gonocoque, méningocoque, Haemophilus influenzae (méningite, épiglotite), Salmonella (fièvre typhoïde, infections systémiques, méningites), anaérobies (méningite, abcès cérébraux), bactéries intracellulaires • Bactériostatique • Doses - 50 – 100 mg/kg/j PO, inj. • Effets indésirables: • Toxicité hématologique: insuffisance médullaire précoce réversible, aplasie médullaire profonde et prolongée • Syndrome gris des nouveau-nés

28. Cyclines et glycylcyclines • Spectre – le traitement des rickettsioses (typhus), des infections à Mycoplasma, Chlamydia, brucellose, tularémie, charbon • Contre-indication: femme enceinte, enfant < 7 années (anomalies osseuses et dentaires) • Doxycycline- 200 mg I er j, 100 mg/j • Tetracycline • Tigecycline – MRSA, VRE, PRSP, Bacteroides

29. Quinolones • Quinolones urinaires • I ère génération – Acide nalidixique • Fluoroquinolones – Norfloxacine (800mg/j, PO) • Quinolones systémiques • Pefloxacine, ofloxacine (400-600 mg/j), ciprofloxacine (400 mg/j IV, 1 -1,5 g/j PO) • Spectre: enterobactéries, bactéries intracellulaires, MSSA, P. aeruginosa,Bacillus anthracis, Neisseria • Quinolones antipneumocociques • Levofloxacine (500 mg – 1 g/j, PO, IV), Moxifloxacine (400 mg/j, PO, IV) • Caractéristiques: • Elimination urinaire et/ou hépatique • Bonne pénetrabilite dans LCR • Prudence à l’administration chez les enfants et les adolescents

30. Imidazolés • Metronidazole • Antiparasitaire (Trichomonas, Entamœba histolytica, Giardia lamblia) • Bactéries anaérobiesà Gram positif/négatif • Doses • PO – 2 g/j, monothérapie • IV – 1 g/j (en association aux autres antibiotiques)

31. Antiviraux • Qualités • Penetrer intracellulaire pour exerciter l’action • Sans toxicité pour la cellule humaine • Sans action sur le systhème enzimatique de la cellule humaine

32. Antigrippaux • Inhibiteurs de la proteine M2 Amantadineet Rimantadine– utilisation limitée (effets indésirables, émergence de résistence) • Inhibiteurs de la neuraminidase Oseltamivir( Tamiflu)- au but thérapeutique ou prophylactique - 75 mg x 2/j, 5 jours Zanamivir( Relenza)- 2- 3 inhalations/j

33. Antiherpesviridae • Aciclovir – 15 – 45 mg/kg/j IV ; 800mg – 4g/j PO (selon les indications) • Valaciclovir – 500 mg – 3 g/j PO • Famciclovir • Ganciclovir et Valganciclovir – anti-CMV

34. Anti - virus de l’hepatite B • Lamivudine - 100 mg /j • Entecavir • Adefovir • Peginterferon( Pegasys)- 180 μg / sem • Anti - virus de l’hepatite C Peginterferon (180 μg/sem) + Ribavirine 1200 mg/j

35. Antifongiques • Classification - Antifongiques topiques et mycoses superficielles - Antifongiques par voie générale et mycoses profondes • Nystatine – infection a Candida ; PO 3 – 4 MU/j • Griseofulvine

36. Amphotericine B et ses dérivés lipidiques • Elle agit au niveau de l’ergostérol de la membrane cellulaire avec la formation des pores par lesquels le contenu cellulaire est perdu • Dose- 1 mg/ kg/j IV • Toxicité rénale et hématologique • Flucytosine – bloque la synthèse protéique

37. Les azolés - Inhibent la synthèse d’ergostérole • Itraconazole • Fluconazole – PO, IV • Voriconazole – PO, IV • Posaconazole • Voriconazole • Echinocandines • Inhibent la synthèse des bêta-D- glucanes de la paroi fongique - Caspofungine - Anidulafungine - Micafungine