Geraldo Busatto Filho

1. Esquizofrenia e outras Psicoses Geraldo Busatto Filho

2. CASO 1 Paciente do sexo masculino, 19 anos, solteiro, estudante, natural de SP, trazido ao Instituto de Psiquiatria encaminhado da Unidade Básica de Saúde de seu bairro. Aos 16 anos de idade, o paciente começou a apresentar alteração do comportamento; começou a vestir-se de forma esdrúxula, com cera de abelha no cabelo, camisa social de manga longa abotoada até o colarinho e por vezes calçando chinelos. Nesta época, começou a faltar muito nas aulas com justificativa que precisava ler e pesquisar mais sobre Freud e Heidegger; passou também a colecionar recortes sobre Raul Seixas e Paulo Coelho, cogitando como poderia montar uma sociedade alternativa no interior do estado. Esta fase foi interpretada por seus pais como sendo uma expressão da adolescência. No entanto, com o passar do tempo, as mudanças se intensificaram; ele passou a apresentar fala por vezes confusa , misturando diversos assuntos num só, além de comportar-se de forma pueril, com risos imotivados e inquietação psicomotora. Desde então, passou a ficar a maior parte do tempo em casa, sem estudar, colecionando diversos recortes de jornais a respeito de rock e religiões. Desconfia que seu vizinho “tem pacto com o diabo” e evita de sair na rua para não encontrar tal pessoa. Relata ainda que recentemente converteu-se para o espiritismo, após ter tido “uma visão” há 2 meses atrás; atualmente, diz ter desenvolvido a capacidade de “psicografar espíritos”.

3. AP: Fuma maconha esporadicamente há 2 anos; nega uso de outras drogas. AF: Avô paterno fez tratamento psiquiátrico, tendo sido internado por diversas vezes. Ao exame psíquico, apresenta-se consciente, orientado, higiene descuidada, com o cabelo "empastado de gel". Veste-se de forma bizarra, com camisa e gravata e bermuda, e uma saboneteria no bolso que diz ser “seu telefone celular”. Fica inquieto na sala, levantando e sentado da cadeira de forma muito peculiar e repetidas vezes Atenção voluntária prejudicada, distraindo-se o tempo todo durante o exame. Memória para fatos recentes prejudicada. Afeto pouco ressoante com mímica facial empobrecida, por vezes com risos inadequados. Humor discretamente exaltado ao relatar os acontecimentos recentes. Pensamento desorganizado, apresentando diversos assuntos ao mesmo tempo, por vezes tomando a forma de "salada de palavras". Expressa idéias de auto-referência, desconfiando dos seus familiares. Aparentemente sem alteração da senso percepção. Crítica em relação ao seu estado prejudicada.

4. CASO 2 Paciente M., sexo feminino, 29 anos, separada, 1 casal de filhos. Formada em Direito, trabalha atualmente com telemarketing. Familiares a trazem ao médico em vista de quadro de agressividade e agitação psicomotora iniciado há 3 dias. Neste mesmo período, a paciente também vinha apresentando dificuldades para dormir, passando a maior parte das noites fumando e ouvindo músicas para “relaxar”. Queixa-se de muito “estresse”, o qual justifica pelo excesso de trabalho e separação do marido, efetivada há 4 meses. A família relata que M. também vem apresentando há algumas semanas muita desconfiança em relação às pessoas. Afirma que há, no ambiente de trabalho, um complô organizado contra ela. Passou a proibir que usassem o telefone em casa, justificando que o mesmo estaria “granpeado". Por diversas vezes é vista falando sozinha, inclusive gritando e xingando sem, aparentemente, haver ninguém por perto. Durante a consulta, a paciente fica desconfiada do médico, dizendo que a forma com que ele pisca é um sinal de que vai atestar a “loucura” dela. Teme que, com isto, possa perder a guarda dos filhos.

5. A mãe da paciente diz que a primeira crise de agitação se iniciou aos 26 anos de idade, também de forma abrupta. Desde então, a paciente apresentou dois outros períodos de crise. Depois do primeiro quadro, começou a apresentar dificuldades na Faculdade, e por pouco não conseguiu concluir o curso de direito. Desde então, passou a ficar mais calada e isolada das pessoas. Seus familiares também relatam que depois destas crises, Mônica ficou mais "preguiçosa". Tabagista (2 maços/dia), etilista social. Nega uso de outras drogas. Ao exame psíquico, mostra-se consciente, orientada, com higiene descuidada; as vestes apresentam diversos adereços, como chapéu e pulseiras. Hiper-vigilante, havendo momentos nos quais desvia a atenção, olhando para o canto da sala. Memória preservada. Humor irritável, mostrando-se impaciente com as explicações lógicas dos familiares. Discurso monotônico, expressando idéias de que outras pessoas irão prejudicá-la, como punição por ter participado no desencadeamento da "guerra no Iraque". Diz ainda que as pessoas não acompanham seu raciocínio, e que consegue ler os pensamentos dos outros. Insiste que o seu problema é apenas cansaço e que alguns dias de férias resolveriam a questão, não havendo necessidade de tratamento médico.

6. CASO 3 Paciente J., 45 anos de idade, solteiro, atualmente morando em albergue da prefeitura municipal de São Paulo. J. mora neste albergue há 11 anos, após ter sido abandonado pelos familiares em hospital psiquiátrico no interior do estado. Os dados de prontuário descrevem um indivíduo que aproximadamente aos 21 anos de idade apresentou alterações de comportamento, com alucinações auditivas incluindo vozes de pessoas que conversavam a seu respeito, e alucinações olfativas (como "cheiro de podridão" no seu nariz). Sua doença evoluía em crises, nas quais ficava bastante agressivo e ameaçando seus familiares com objetos cortantes. Teve acompanhamento médico de forma sempre irregular, com diversas internações psiquiátricas, sendo abandonado pelos familiares em hospital. Desde então, vive em albergue da prefeitura, passa a maior parte do tempo fumando e andando de um lado para outro, se relaciona pouco com os demais moradores e não se engaja em nenhuma atividade de trabalho.

7. CASO 3 Ao exame psíquico, apresenta-se consciente, orientado no espaço, porém desorientado no tempo; higiene prejudicada, com os cabelos despenteados e barba descuidada. Atenção voluntária diminuída, com dificuldade de lembrar-se de fatos mais antigos. Apresenta latência de resposta com discurso lacônico, empobrecido e desorganizado. Afeto gravemente prejudicado com mímica facial empobrecida e lentificação psicomotora. Apresenta solilóquios, e quando perguntado porque se encontra naquele local, responde que, quando era jovem começou a ler um livro do Freud e virou o "protalogista" da história. Sem crítica de seu estado mental.

8. O desafio da esquizofrenia • Principal transtorno PSICÓTICO • Causas permanecem desconhecidas • Efeitos devastadores • Comum: desde adolescência ou início idade adulta • Diminuição acentuada qualidade de vida / produtividade • Necessidade de tratamento medicamentoso a longo prazo • 10% morrem por suicídio • Sobrecarga para família e sociedade / Grandes custos humanos e financeiros

9. Prevalência da esquizofrenia na população geral e em famílias População geral 1% Filho 13% Irmão 9% Pai/Mãe 6% Neto 5% Sobrinho/Sobrinha 4% Tio/Tia 2% Primo/Prima 2%

10. Personalidade prémórbida (?) Sintomas prodrômicos Quadro crônico, resíduos (sintomas negativos) Caracterização clínicaConsiderável heterogeneidade de sintomas e curso Nenhum sinal ou sintoma é patognomônico Quadro agudo, florido (sintomas positivos)

11. Conceitos básicos - Sintomatologia • Sintomas positivos (mais comuns em surtos psicóticos agudos) • Delírios • Alucinações • Incoerência do pensamento • Alterações afetivas • Alterações psicomotoras Sintomas catatônicos podem predominar numa minoria de quadros agudos • Sintomas negativos (presentes cronicamente) • Embotamento afetivo • Pobreza do discurso • Pobreza do conteúdo do discurso • Empobrecimento conativo • Distratibilidade • Isolamento social

12. Evolução histórica conceitual e dos critérios diagnósticos Emil Kraepelin (1856–1926) • “Demência precoce”: quadros psicóticos de início precoce (adolescência) e de curso crônico. • Dicotomização versus psicoses “maníaco depressivas” (diferentes por serem episódicas, com volta completa à normalidade). • Base orgânica pressuposta, mas não definida. • Classificação agrupa quadros de sintomatologia distinta, mas curso a longo prazo semelhante: • Kahlbaum ( 1869 ): catatonia • E. Hecker ( 1871 ): hebefrenia

13. Curso heterogêneo: • Pode haver deterioração progressiva, mas não é a regra • Mais de 50% de pacientes crônicos melhoram a longo prazo (M. Bleuler, 1972) • Estudos mais recentes: remissão em até 20% • Heterogeneidade clínica: sub-tipos • Hebefrênico (ou desorganizado) / Paranóide / Catatônico / Simples (?) / Indiferenciado / Residual

14. Diagnóstico diferencial • Transtornos psicóticos orgânicos • Transtornos do humor • Transtorno esquizoafetivo • Outros transtornos psicóticos • Transtornos paranóides • Transtorno esquizofreniforme • Psicoses reativas breves • Transtornos de personalidade • Esquizotípica - Paranóide • Esquizóide - Borderline

15. Classificação Atual: CID-10 ( 1992) • Presença de sintomas de pelo menos um dos seguintes subgrupos , por  1 mês: • (a) Eco, inserção, roubo ou difusão do pensamento • (b) Delirírios de controle, passividade; percepção delirante • (c) Alucinações auditivas • (d) Delírios bizarros ( políticos, religiosos, grandeza) Critérios Operacionais • Presença de sintomas de pelo menos dois dos seguintes subgrupos, por 1 mês: • (e) alucinações, em geral acompanhadas de delírios pouco estruturados • (f) incoerência do pensamento, neologismos • (g) comportamento catatônico • (h) sintomas negativos • Ausência de sintomas afetivos proeminentes concomitantes Ausência de doenças cerebrais, intoxicações por drogas, ou síndromes de abstinência

16. Exames complementares • 1976 – Johnstone et al, Lancet: • Tomografia computadorizada de crânio realizada com protocolo de aquisição estruturado em 18 pacientes com diagnóstico de esquizofrenia crônica (medicados), e em grupo-controle de voluntários assintomáticos. • Medidas planimétricas do volume dos ventrículos laterais realizadas sobre os filmes das imagens. • Comparações estatísticas entre as medidas obtidas nos dois grupos. www.thecancer.info/cancer/ young/tips.htm

17. Investigação da anatomia cerebral- Ressonância magnética nuclear -

18. Exames complementares – aplicações clínicas • A despeito do grande avanço tecnológico dos métodos de neuroimagem, não foi até hoje documentado nenhum achado que tenha sensibilidade e especificidade suficientes para justificar aplicações clínicas diagnósticas ou de monitoração de resposta terapêutica para a esquizofrenia. • Os exames complementares (como os de neuroimagem) NÃO devem ser usados de forma indiscriminada pelo psiquiatra!

19. Neuropatologia Conrad et al 1991 • Diminuições de volume cerebral • Diminuição do número de células (sem gliose) • Sinais de desorganização da citoarquitetura • Neuroimagem estrutural • Alargamento ventrículos / sulcos corticais • Alterações regionais volumétricas: • lobos temporal e frontal, gânglios da base, tálamo Suddath et al 1990 Fisiopatologia: alterações neuroanatômicas Conclusão: dados sugerem alterações do neurodesenvolvimento

20. Seeman et al 1976 Peroutka & Snyder 1980 Johnstone et al 1976 Fisiopatologia: alterações neuroquímicas Alteração dopaminérgica? A eficácia dos antipsicóticos tradicionais está diretamente ligadas à potência do bloqueio de receptores dopaminérgicos

21. Hipótese de hiperdopaminergia • “Os sintomas positivos da esquizofrenia estão associados a um aumento da atividade dopaminérgica cerebral”(Davis et al 1991) • Investigações: • Metabólitos dopaminérgicos em fluídos corporais (liquor, por exemplo) • Dopamina e metabólitos em cérebros post-mortem • Alteraçoes de receptores em cérebros post-mortem • Estudos de neuroimagem com PET ou SPECT

22. FATORES GENÉTICOS FATORES AMBIENTAIS ETIOLOGIA Heteregeneidade etiológica é provável, com múltiplos fatores envolvidos

23. Genética epidemiológica • Estudos em famílias, gêmeos e em adotivos demonstram a existência de um componente genético para a esquizofrenia

24. Genética molecular • Estudos de ligação (“linkage”): • Diversos achados nas décadas de 80 e 90 (10 loci diferentes): cromossomos 5, 22, 11, 9, 4, 2, 6, 8 (Levinson et al 1998). • Mais recentemente, estudos colaborativos entre grupos internacionais.

25. A genome-wide scan for linkage in schizophreniaDeLisi et al, Am J Psychiatry 2002 (309 famílias – 396 marcadores em todo o genoma)

26. Genética molecular • Estudos de associação: • Podem ser mais frutíferos, pois se concentram diretamente em genes candidatos. • Exemplos: • Variações alélicas de receptores dopaminérgicos (que podem ter influência na gênese e tratamento dos sintomas psicóticos) • Publicações geram grande interesse, mas não tem havido replicação convincente dos resultados (Portin & Alanen 1997)

27. Fatores de risco ambientais na esquizofrenia • Complicações obstétricas(O´Callaghan et al 1992; Seidman et al, 2000) • Infecções virais(Mednick et al 1988; Cooper 1992; Tsuang & Faraone, 1995) • Vida em áreas urbanas (Lewis et al 1992) • Privação sócio-econômica na gestação e vida precoce(Castle et al 1993) • Desnutrição durante gestação (Susser et al 1995) • Temperatura ambiental (Gupta & Murray 1992) • Estresse materno durante gravidez (Van Os et al 1998)

28. Aspectos psico-sociais na esquizofrenia- A relevância do ambiente familiar - Alta emoção expressa Recaídas Re–hospitalizações Brown et al (Londres): Ano No Pacientes Seguimento Taxa de recaída (%) Alta EE Baixa EE 1962 97 1 ano 56 21 1972 101 9 meses 58 16

29. Aspectos psico-sociais na esquizofrenia- O papel dos “Eventos Vitais” - • O papel do estresse (tanto psicossocial quanto físico) como fator de risco para o desencadear de transtornos psiquiátricos tem sido formulado e investigado há várias décadas (Holmes e Rahe, 1967; Brown, 1974) Estressores psico-sociais Piora Sintomatológica Hirsch et al 1996

30. Modelo integrativo: genes, estresse ambiental e neurodesenvolvimento na esquizofrenia Tsuang et al, BJPsych 2001

31. TRATAMENTO • Opções limitadas até o início do século XX...

32. Tratamento farmacológico: -Antipsicóticos tradicionais (Neurolépticos)- • Efeitos agudos: • Tranquilização • Controle de agitação psicomotora / agressividade • Ao longo de dias / semanas: • Redução de sintomas positivos (alucinações, delírios e confusão mental) • A médio / longo prazo: • Prevenção de recaídas

33. Neurolépticos: Mecanismo de ação básico • Bloqueio de receptores D2 Via nigro-estriatal Via cortico– meso-límbica Farde et al 1992; Pilowsky et al 1993

34. Problemas associados ao tratamento antipsicótico convencional 1. Efeitos colaterais (extrapiramidais e outros) 2. Sintomas negativos têm resposta pobre e podem até ser agravados 3. Há refratariedade (sintomas positivos) em até 30% dos casos ADVENTO DOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

35. O advento da CLOZAPINA e os antipsicóticos de nova geração • Clozapina (CLOZ) sintetizada no início dos anos 60 (Hippius, 1989) • Eficaz como antipsicótico, baixa propensidade de indução de EEPs (Gross & Langner 1966; Angst et al 1971) • MAS: Achados repetidos de agranulocitose levaram à restrições rígidas do seu uso • A partir do final da década de 70, eficácia superior da CLOZ vs. CPZ ou HLP na esquizofrenia refratária: • CLOZAPINE COLLABORATIVE STUDY GROUP (1988) Esquizofrênicos refrátários: 30% melhoram com ClOZ 4% melhoram com CPZ

36. 1. Antagonismo não mais que moderado de receptores D2 Pilowsky et al 1992 Convencional CLOZAPINA Paciente não-medicado 2. Antagonismo intenso de receptores serotonérgicos 5-HT2 Busatto et al 1997 CLOZAPINA Paciente não medicado • 3. Ação também em vários outros receptores: Qual o mecanismo de ação da clozapina?

37. Antagonismo D2 comparável ao de antipsicóticos tradicionais (Busatto et al 1995) Antipsicótico convencional RISPERIDONA • Bloqueio 5-HT2 significativamente maior que D2 Leysen et al 1993 Outros antipsicóticos atípicos: Risperidona • Preenche os critérios farmacológicos de “atipicidade”

38. Novos antipsicóticos atípicos • OLANZAPINA: • Perfil estrutural e de ação farmacológica semelhante ao da clozapina (Bymaster et al 1996) • Outros atípicos: • Quetiapina • Sertindole • Ziprasidona • Amisulprida

39. Já está surgindo uma outra geração de antipsicóticos • Agonistas dopaminérgicos parciais: atuam estabilizando o sistema dopaminérgico (ao invés de bloquear receptores pós-sinápticos). • Atuam também como agonistas parciais 5-HT1A e antagonistas 5-HT2A. • Primeiro a ser comercializado: Aripiprazol. • Possível eficácia para sintomas positivos e negativos, e perfil favorável quanto a efeitos extra-piramidais.

40. Estratégias psico-sociais na esquizofrenia • Abordagem familiar • Programas de tratamento assertivo na comunidade (“case management”). • Treinamento de habilidades sociais • Programas tutorados de emprego (reabilitação vocacional). • Psicoterapias individuais (de apoio, cognitivo-comportamentais, não-interpretativas). • Todas as estratégias acima têm sido avaliadas em ensaios clínicos controlados (Penn & Mueser, 1996; Bustillo e cols, 2001)