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P. Fumoleau, L. Arnould & B. Coudert Centre Georges-François Leclerc, Dijon

Les Biomarqueurs aujourd’hui & demain Voies parallèles et contournement Exemple de la voie HER2 Le cancer du sein métastatique. P. Fumoleau, L. Arnould & B. Coudert Centre Georges-François Leclerc, Dijon. CIC-P 803. Introduction Cancers du sein HER2+.

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Presentation Transcript

  1. Les Biomarqueurs aujourd’hui & demainVoies parallèles et contournementExemple de la voie HER2Le cancer du sein métastatique P. Fumoleau, L. Arnould & B. Coudert Centre Georges-François Leclerc, Dijon CIC-P 803

  2. Introduction Cancers du sein HER2+ Classification: intrinsicsubtypes – St Gallen 2011 consensus Luminal A: ER and/or PR positive, HER2-, low Ki-67 Luminal B (HER2-): ER and/or PR positive, HER2-, high Ki-67 Luminal B (HER2+)*: ER and/or PR positive, HER2+, high/low Ki-67 HER2+ (non luminal)*: ER and/or PR negative, HER2+ Triple negative: ER and/or PR negative, HER2-

  3. HER1,3,4 Trastuzumab = Herceptin Mode d’action HER2 Trastuzumab Sous domaine IV Trastuzumab prévient l’activation HER2 en masquant le domaine extracellulaire Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Cell 2004;5:317–328 Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;. Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346 Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336; Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137

  4. Cancers du sein métastatique HER2+ • Les convictions d’aujourd’hui • Les convictions sont des ennemies de la vérité plus dangereuses que les mensonges (Friedrich Nietzsch)

  5. Apport du trastuzumab en première ligne plus CT dans le cancer du sein métastatique Trastuzumab plus taxanes

  6. Apport du trastuzumab en première ligne plus HT dans le cancer du sein métastatique RH+ Trastuzumab plus anti-aromatases

  7. Autres convictions…. • Mise en place précoce des thérapies anti-HER2 • Marty et al., Hamberg et al. • Autres combinaisons de première ligne: trastuzumab plus navelbine • Andersson et al. • Intérêt de l’utilisation de > 1 agent de chimiothérapie discuté? augmentation de la toxicité • Robert et al., Valero et al., Wardley et al.

  8. Autres convictions…. • Intérêt de la poursuite du traitement anti-HER2 après progression • Etudes rétrospectives Mannocci A, • Etudes de phase III

  9. Des convictions à l’espoir • Au stade métastatique, 50% des patientes rechutent à 12 mois après une chimiothérapie associée au trastuzumab • Résistance de novo vs acquise • Echappement de l’association CT + trastuzumab vs trastuzumab • Echappement de l’association HT + trastuzumab vs trastuzumab

  10. Cancers du sein métastatique HER2+ • Les espoirs de demain • L'espoir est une mémoire qui désire (Honoré de Balzac) Contourner la résistance au trastuzumab - Voies parallèles et contournement - Rôle des biomarqueurs

  11. Mécanismes de résistance au trastuzumabVoies de contournement (1) • Hyperexpression de IGFR1-R • augmentation du taux des hétérodimères IGF-1R/HER2 • Préclinique, lignées tumorales trastuzumab résistantes • inhibition de la voie de signalisation IGFR1-R induit une diminution de prolifération1-2 • Expression de IGFR-1 n’est pas un facteur prédictif de la résistance au trastuzumab3 • Etudes avec IGF1-R inhibiteurs en cours • Dalotuzumab, Linsitinib 1Jerome L et al Cancer Res 2006; 66: 7245-52 2Browne BC et al Ann Oncol 2011; 22: 68-73 3Kostler WJ et a lJ Cancer Res Clin Oncol 2006; 132: 9-18

  12. Mécanismes de résistance au trastuzumabVoies de contournement (2) • Hyperexpression de MET (Récepteur HGF) • Impliquée dans la résistance au trastuzumab • Préclinique, • activation de MET protège les cellules tumorales de l’action du trastuzumab via l’induction de l’inhibition de p274 • Pas de biomarqueur • Etudes avec MET inhibiteurs en cours 4Shattuck DL et al Cancer Res 2008; 68: 1471-7

  13. Mécanismes de résistance au trastuzumabVoies de contournement (3) • Hyperexpression de HER3 • Impliquée dans la résistance au trastuzumab • Trastuzumab ne bloque pas la voie de signalisation induite par les hétérodimères HER2/HER35 • Préclinique, • Lignée cellulaire HER2+ BT-474 trastuzumab résistante, taux élevé de pHER36 • Pas de biomarqueur • Etudes avec HER3 inhibiteurs en cours • MM-121, U3-1287 Ac bloquant la fixation de l’heregulin 5CHO HS et al Nature 2003; 421; 756-60 6Ritter CA et al Clin Cancer Res 2007; 13: 4909-19

  14. Mécanismes de résistance au trastuzumabVoies de contournement (4) • Amplification de la voie PI3K/Akt/mTOR • Impliquée dans la résistance au trastuzumab • Perte de PTEN7 • Mutations activatrices de PI3KCA8 • Préclinique, • Lignées cellulaires HER2+ PI3KCA mutées trastuzumab résistante, combinaison trastuzumab + inhibiteur PI3K induit une inhibition de croissance9 • Biomarqueurs, perte de PTEN et mutations de PI3K10 7Nagata Y, et al Cancer Cell 2004; 6; 117-27 8Saal LH et al Cancer Res 2005; 65: 2554-9 9Chakrabarty A et al Oncogene 2010; 29; 5193-203 10Berns K,et al Cancer Cell 2007; 12; 395-402

  15. Mécanismes de résistance au trastuzumabVoies de contournement (4 suite) • Etudes cliniques • Inhibiteurs de PI3K, PI3KCA, de Akt • Inhibiteurs de mTOR (everolimus), pts trastuzumab résistantes • Dalenc et al11; phase II, 55 pts RR:19%, bénéfice clinique: 81% • Morrow et al12, phase II, 47 pts, bénéfice clinique: 34%, médiane PFS: 4,1 mois • Pas de marqueur prédictif (PI3KCA, PTEN, pAkt, pS6 kinase, pSRC) 11Dalenc F et al. [abstract no. 1013]. J Clin Oncol 2010; 28: 15 Suppl 12Morrow PK et al. J Clin Oncol 2011; 29: 3126-32

  16. Mécanismes de résistance au trastuzumabVoies de contournement (5) • Heatshockprotein (HSP)-90 • Protéine « chaperon » ubiquitaire, • Impliquée dans la résistance au trastuzumab • Préclinique13, • Lignée cellulaire HER2+ trastuzumab résistante, inhibition de croissance avec HSP-90 inhibiteur et dégradation de p95HER2 • Pas de biomarqueur • Etudes avec Tanespimycin14 • Phase II, pts trastuzumab résistantes, RR: 22%, bénéfice clinique: 59% - Toxicité 13Chandarlapaty S et al Oncogene 2010; 29: 325-34 14Modi S et al Clin Cancer Res 2011; 17: 5132-9

  17. Mécanismes de résistance au trastuzumabVoies parallèles (1) • Accumulation de la forme tronquée – p95HER2 • Impliquée dans la résistance au trastuzumab • Préclinique, • Tumeurs xénogreffées exprimant p95HER2, résistance au traztuzumab15 • TKI – Lapatinib inhibe l’activité catalytique de p95HER2 • Etudes avec Lapatinib et autres TKI en >2ème ligne • Lapatinib + Capécitabine > Lapatinib16 • Biomarqueur • Association entre expression de p95HER2 et absence de réponse clinique avec le trastuzumab17 • Etude #16, PFS et OS identiques pour pts p95HER2+ vs p95HER2-18 15Anido J et al EMBO J 2006; 25: 3234-44 16Cameron D et al Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533-43 17Molina MA et al Clin Cancer Res 2002; 8: 347-53 18Scaltriti M ClinCancer Res 2010; 16; 2688-95

  18. HER1,3,4 Pertuzumab = Perjeta Mode d’action Pertuzumab HER2 Trastuzumab Domaine de dimérisation Sous domaine IV Trastuzumab prévient l’activation HER2 en masquant le domaine extracellulaire Pertuzumab inhibe la dimérisation HER2 activée par le ligand Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Cell 2004;5:317–328 Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;. Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346 Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336; Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137

  19. Cancers du sein HER2+ (4) Etudes de phase II avec le pertuzumab (1) - patientes évoluant sous trastuzumab - poursuite du trastuzumab plus pertuzumab Baselga J, Gelmon K, Verma S. et al. J Clin Oncol 2010;28:1138-1144

  20. Cancers du sein HER2+ (5) Etudes de phase II avec le pertuzumab (2) - patientes évoluant sous trastuzumab Cortes J., Fumoleau P., Bianchi T. et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1694-600

  21. CLEOPATRA - Evaluation indépendante de la PFS (%) 1,0 0,8 HR=0,62* 95% CI 0,51-0,75 p<0.0001 0,6 Pertuzumab +T+D 0,4 ∆ =6,1 mois Placebo +T+D 0,2 12,4 18,5 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Temps (mois) n Pertuzumab +T+D 402 345 267 139 83 32 10 0 0 Placebo+T+D 406 311 209 93 42 17 7 0 0 Baselga J. et al., NEJM December 7, 2011 Baselga J. et al., SABCS 2011. Abstract S5-5

  22. SABC 2012 Baselga J et al. S5-1

  23. SABC 2012 Baselga J et al. S5-1

  24. Trastuzumab emtansine (T-DM1)Mode d’action T-DM1 se lie au récepteur HER2 des cellules tumorales L’agent cytotoxique antimicrotubule DM1 est relargué à l’intérieur de la cellule tumorale HER2+ Le complexe récepteur-T-DM1 est internalisé dans la cellule tumorale HER2+

  25. EMILIA Progression-Free Survival by Independent Review 1.0 Biomarqueur ? 0.8 0.6 0.4 Proportion progression-free 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Time (mos) No. at risk by independent review: Cap + Lap 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 T-DM1 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0 Unstratified HR=0.66 (P<0.0001).

  26. Tests compagnons – HER2 • 10/15 liste CDx FDA Hyperexpression de la protéine ou amplification du gène • Pronostic:2, prédiction réponse anti-HER2:8 • Trastuzumab puis Lapatinib puis Pertuzumab • Etudes randomisées avec le trastuzumab (+ CT); populations HER2+ et HER2- • Limites des CDx HER2 • Trastuzumab monothérapie, valeur prédictive faible avec un taux de réponse 17% - 31% Vs 50 – 72% en association avec la CT • Standardisation des procédures pour les tests HER2 • Conversion; statut HER2 tumeur primitive Vs Statut HER métastases • Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab, T-DM1; le même test compagnon • Considérations médico-économiques

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