APPARATO NERVOSO

1. APPARATO NERVOSO Sistema nervoso centrale: midollo spinale encefalo: tronco cerebrale cervelletto lamina quadrigemina proencefalo Sistema nervoso periferico: nervi spinali ed encefalici gangli cerebrospinali e simpatici Organi di senso

2. SISTEMA NERVOSO FUNZIONI ESPLETATE 1. Acquisizione di informazioni dall’ambiente esterno ed interno 2. Integrazione di queste informazioni 3. Generazione di nuovi segnali 4. Trasformazione e conduzione di messaggi specifici a organi e tessuti bersaglio

3. SISTEMA NERVOSO CONTROLLO DEL COMPORTAMENTO Sfera sensoriale Sfera motoria Risposte fisiologiche Apprendimento Memoria

4. SISTEMA NERVOSO COMPONENTI CELLULARI Neuroni (distinti in numerosissime categorie) Glia: Astrociti Microglia Oligodendrociti

5. NEURONI Il neurone costituisce l’unità elementare del sistema nervoso. E’ una cellula eccitabile altamente specializzata, responsabile della genesi, integrazione e trasmissione dei messaggi nervosi.

6. NEURONI FUNZIONI SPECIFICHE Pirenoforo e dendriti trasduzione metabolismo cellulare Assone conduzione Sinapsi trasmissione

7. NEURONI PROPRIETA’: ECCITABILITA’ Potenziale di membrana: responsabile del potenziale di membrana è la differenza di carica elettrica ai due lati della membrana plasmatica. Depolarizzazione: ingresso di cationi nella cellula; meccanismo alla base di trasduzione conduzione trasmissione

8. CELLULE GLIALI Nel sistema nervoso si trovano altre cellule, più numerose dei neuroni: le cellule gliali. SNC: SNP: Astrociti Cellule di Schwann Oligodendrociti Microglia

9. CELLULE GLIALI FUNZIONI • Sostegno • Costituenti della mielina • Fagocitosi • Mantenimento dell’omeostasi nell’ambiente extracellulare • Partecipazione alla neurogenesi • Barriera emato-encefalica • Funzioni trofiche

10. BARRIERA EMATO-ENCEFALICA Funzione: regolazione dell’omeostasi dell’ambiente encefalico (protezione) Costituita da: cellule endoteliali capillari cellule gliali Incompleta a livello di: eminenza mediana regione mediana preottica area postrema

11. FATTORI CHE DETERMINANO LA NEUROTOSSICITA’ DI UNA SOSTANZA Capacità di arrivare al sistema nervoso attraversando la barriera emato-encefalica 2.Capacità di alterare meccanismi o di interagire con strutture rilevanti per la funzionalità delle cellule del sistema nervoso

12. FATTORI CHE REGOLANO IL PASSAGGIO DI XENOBIOTICI ATTRAVERSO LA BARRIERA EMATO-ENCEFALICA • Caratteristiche della sostanza • Caratteristiche del sistema circolatorio • Caratteristiche delle cellule endoteliali

13. SISTEMI ENZIMATICI PRESENTI A LIVELLO DELLA BARRIERA EMATO-ENCEFALICA • Citocromo P450 • reazioni di idrolisi • reazioni di dealchilazione • NADPH-citocromo P450 reduttasi • Epossido idrolasi • reazioni di inattivazione degli epossidi • UDP-glucuroniltransferasi • reazione di coniugazione con acido glucuronico

14. BIOATTIVAZIONE metil-fenil-tetraidropiridina (MPTP)

15. POTENZIALI SITI DI NEUROTOSSICITA’

16. NEURONOPATIE: MERCURIO Mercurio elementare: Hg0 Mercurio inorganico: Hg+ Hg++ Mercurio organico: RHgX RHgR’

17. MERCURIO CAUSE DELL’INQUINAMENTO AMBIENTALE • Presenza naturale nel suolo 2.Utilizzo industriale industria delle vernici (antimuffa) industria della carta (antimuffa) industria della plastica (catalizzatore) • Utilizzo in agricoltura(antifungino e antimuffa) 4.Utilizzo in terapia diuretico (abbandonato) amalgame dentarie

18. MERCURIO MECCANISMI MOLECOLARI Degenerazione localizzata principalmente a carico dei neuroni corticali cerebrali e sensoriali (ganglio della radice dorsale). Neuropatia sensoriale. 1. Interazione con gruppi -SH proteici 2. Inibizione della respirazione cellulare (ATP) 3. Inibizione della sintesi proteica 4. Aumento dei livelli intracellulari di Ca++

19. GLUTAMMATO Neurotrasmettitore eccitatorio. Evento tossico: degenerazione delle cellule neuronali sensibili convulsioni Meccanismo molecolare: attivazione prolungata dei recettori alterazione del flusso ionico aumento sostenuto del calcio intracellulare TRIMETILSTAGNO: derivato organico trisostituito dello stagno

20. GLUTAMMATO

21. SOSTANZE CHE CAUSANO ASSONOPATIE PERIFERICHE STEATOSI EPATICA Effetto finale: degenerazione della terminazione nervosa Sintomatologia: neuropatia periferica con compromissione delle capacità senso-motorie Funzione alterata: trasporto assonale Bersagli intracellulari: neurofilamenti microtubuli

22. ESTRATTI VEGETALI ALCALOIDI DELLA VINCA, COLCHICINA, TAXOLO • Alcaloidi della vinca e taxolo per la loro attività antimitotica sono utilizzati nel trattamento di alcune forme di cancro. • Colchicina è utilizzata nel trattamento della gotta. • Meccanismi molecolari: • inibizione dell’associazione delle subunità di tubulina (alcaloidi della vinca e colchicina) • stabilizzazione dei microtubuli (taxolo)

23. ACRILAMMIDE Monomero vinilico utilizzato nella manifattura di prodotti cartacei Meccanismi molecolari: non identificati Eventi osservati: accumulo di corpi membranacei negli assoni

24. DISOLFURO DI CARBONIO CS2: viene rilasciato da ditiocarbammati (pesticidi, utilizzati in chemioterapia) Meccanismi molecolari: Cross-linking tra neurofilamenti

25. NEUROTOSSICITA’ FUNZIONALE STEATOSI EPATICA Alterazione della trasduzione del segnale: - blocco/attivazione recettoriale Alterazione della conduzione del segnale: - interazione con i canali ionici (Na+,Ca++,Cl-) Alterazione della neurotrasmissione: - interazione con canali ionici - alterazione omeostasi del Ca++ - interazione con proteine di fusione delle vescicole sinaptiche - interazione con gli enzimi deputati al metabolismo dei neurotrasmettitori - alterazione delle concentrazioni di neurotrasmettitori

26. INTERAZIONE CON CANALI IONICI TOSSINEANIMALI- Agiscono prevalentemente sui motoneuroni TETRODOTOSSINA: estratta dal pesce palla e dal tritone californiano SAXITOSSINA: prodotta da dinoflagellati; presente in molluschi che si nutrono di questi Effetto finale: inibizione della conduttanza al Na+ Sintomatologia: paralisi BATRACOTOSSINA: estratta da rana colombiana Effetto finale: apertura dei canali del Na+ Sintomatologia: debolezza muscolare

27. INIBIZIONE DEL RILASCIO DI NEUROTRASMETTITORI TOSSINE BATTERICHE TOSSINA BOTULINICAProdotta da Clostridium botulinum. paralisi flaccida per blocco della trasmissione colinergica; morte per paralisi dei muscoli respiratori Meccanismi molecolari: taglio delle proteine di membrana responsabili della fusione delle vescicole sinaptiche (sintaxina) TOSSINA TETANICAProdotta da Clostridium tetani. paralisi spastica per blocco della trasmissione di NT inibitori (GABA, glicina); morte per paralisi dei muscoli respiratori Meccanismi molecolari: taglio delle proteine di membrana responsabili della fusione delle vescicole sinaptiche (sinaptobrevina)

28. IPERPOLARIZZAZIONE Modulata da: entrata di cariche negative (Cl-) Agonisti del canale del cloro: GABA Glicina

29. BLOCCANTI DEI CANALI DEL CLORO CLOROTOSSINA Tossina proteica estratta dallo scorpione (Lelurus quinquestriatus) INSETTICIDI ORGANOCLORURATI CICLODIENI: aldrin, dieldrin, clordano DICLOROFENILETANI: DDT Meccanismo molecolare: blocco dei canali gabaergici Effetto finale: ipereccitazione Sintomatologia: convulsioni, tremori

30. SOSTANZE CHE DANNEGGIANO LA MIELINA Danno sia centrale che periferico: edema intramielinico demielinizzazione Effetto comune: riduzione della velocità di conduzione ed alterata conduzione di impulsi tra processi adiacenti Trietilstagno (pesticida organostannico) Esaclorofene(antisettico) Piombo Tallio

31. SOSTANZE CHE DANNEGGIANO LA GLIA Meccanismo molecolare: alterata permeabilità agli ioni (Na+) Effetto finale: edema cerebrale Sintomatologia: vertigini, disturbi della vista, convulsioni Trietilstagno: derivato organico trisostituito dello stagno Esaclorofene: antisettico

32. AZIONE SU PIU’ BERSAGLI: TRIMETILSTAGNO Derivato organico trisostituito dello stagno Meccanismi molecolari: Neuroni: alterata omeostasi del Ca++ intracellulare aumentato rilascio di glutammato Glia: aumentato rilascio di TNFa, IL-1, IL-6 ridotto assorbimento di glutammato gliosi Effetto finale: degenerazione dei neuroni del sistema limbico, neocorteccia e aree sensoriali

33. CLASSIFICAZIONE DELLE SOSTANZE NEUROTOSSICHE Sostanze ad azione diretta: neuropatia assonopatia mielinopatia alterazione della trasmissione gliosi Sostanze ad azione indiretta: atassia encefalopatia epatica rigidità tremori anossia

34. ANOSSIA • Il sistema nervoso è particolarmente sensibile al danno anossico perché: • ha un elevato metabolismo, associato ad un elevato consumo di ossigeno, in particolar modo per i neuroni • il neurone non è praticamente in grado di metabolizzare anaerobicamente • Sensibilità cellulare all’anossia: • Neurone > oligodendrociti > astrociti > microglia > cellule capillari endoteliali

35. ANOSSIA Anossia anossica Insufficiente apporto di O2 in presenza di un adeguato flusso sanguigno. Anossia ischemica Diminuzione della pressione arteriosa, inadeguato flusso sanguigno, ristagno cerebrale di sangue. Inadeguato apporto di O2 e accumulo di prodotti metabolici (ac. lattico, ammoniaca). Anossia citotossica Avvelenamento cellulare (interferenza col metabolismo cellulare) in presenza di un adeguato apporto di sangue e O2.