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Rédacteurs diaporama ASCO GI 2014 P Artru , Hôpital Jean Mermoz, Lyon F Di Fiore , CHU Rouen R Guimbaud , CHU Toulouse G Lledo , Hôpital Jean Mermoz, Lyon. Non CCR. Cancers œso-gastriques.

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Presentation Transcript

  1. Rédacteurs diaporama ASCO GI 2014P Artru, Hôpital Jean Mermoz, LyonF Di Fiore, CHU RouenR Guimbaud, CHU ToulouseG Lledo, Hôpital Jean Mermoz, Lyon

  2. Non CCR

  3. Cancers œso-gastriques

  4. RCT + Cetuximab vs RCT standarddans le traitement des cancers de l’œsophage non opérés ?(Etude RTOG 0436) M. Suntharalingamet al., ASCO GI 2014, LBA6

  5. RTOG 0436 : Le contexte • Cetuximab/panitumumab et cancers œso-gastriques (phase III) • Cancers de l’œsophage non opérables et/ou localement avancés • SCOPE1(Lancet Oncol 2013; 14: 627-37) : Étude négative (RCT ± cetuximab) • Cancers gastriques avancés et/ou métastatiques • REAL3(Lancet Oncol2013 May;14(6):481-9) : Étudenégative (EOC ± panitumumab) • EXPAND(Lancet Oncol. 2013 May;14(6):490-9) : Étude négative (Cape + cisplat±cetuximab) • Etude RTOG 0436 • Etude de phase III dans les cancers de l’œsophage non opérés • Intérêt du cetuximab associé à la RCT ? M. Suntharalingamet al., ASCO GI 2014, LBA6

  6. RTOG 0436 : Design Radio-chimiothérapie Cisplatine (50 mg/m2) + Paclitaxel(25 mg/m2) hebdo + irradiation externe de 50.4 Gy R Radio-chimiothérapie Cisplatin (50 mg/m2) + Paclitaxel (25 mg/m2) hebdo + Cetuximab (400 mg/m2 J1 puis 250 mg/m2) hebdo + irradiation externe de 50.4 Gy Hypothèse statistique : Amélioration de la SG de 41 à 53% • Objectif principal • Survie globale • Objectifs secondaires • Taux de réponse • Toxicité • Qualité de vie • Biomarqueurs • Patients inclus • T1N1M0 • ou T2-4 N0-N+, M0 • ou tous T/N M1a • Stratification • SCC vs ADK • Taille > ou < 5 cm • M1a M. Suntharalingamet al., ASCO GI 2014, LBA6

  7. RTOG 0436 : Caractéristiques des patients • Arrêt des inclusions lors de la communication des résultats de l’étude SCOPE1 • 344 patients inclus sur les 420 prévus M. Suntharalingamet al., ASCO GI 2014, LBA6

  8. RTOG 0436 : Toxicités, réponse et survie M. Suntharalingamet al., ASCO GI 2014, LBA6

  9. RTOG 0436 : Survie 100 75 Survie à 2 ans RT + Chemo + Cetux 50 Survieglobale (%) RT + Chemo 43,5% 41,8% 25 Stratified log-rank p-value=0.72 HR : 0.92 (0.71-1.20) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Mois M. Suntharalingamet al., ASCO GI 2014, LBA6

  10. RTOG 0436 : Conclusions • Pas d’intérêt du cetuximab associé à la RCT dans le traitement des cancers de l’œsophage non opérables. • Etudes ancillaires en cours à la recherche de biomarqueurs afin d’envisager de nouvelles perspectives pour les anti-EGFR dans cette indication… Etude négative Résultats concordants avec ceux de l’étude SCOPE1 (Lancet Oncol2013 14: 627–37) M. Suntharalingamet al., ASCO GI 2014, LBA6

  11. Effet de la morbidité post-opératoire sur la survie après chirurgie du cancer gastrique LX. Jin et al., ASCO GI 2014, A5

  12. Cancers gastriques :Morbidité post-opératoire et survie LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5 • Sans considérer la mortalité post-opératoire, la survenue de complications post-opératoires est liée à une diminution de la survie à long terme (et de la probabilité de recevoir un traitement adjuvant post-op). • Lien de causalité non affirmé (biais méthodologiques) mais… • Privilégier : • Les centres experts de chirurgie gastrique • Les traitements complémentaires pré-opératoires

  13. Cancers gastriques :Morbidité post-opératoire et survie LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5 • Méthodologie : • Complications dans les 30 jours prises en compte • Décédés avant 30 jours exclus (mortalité post-op exclue) • 7 centres US - 853 malades inclus de 2000 à 2012 • Suivi médian 32 mois. • Résultats / complications : • 344 (40%) patients avec complications (699 complications au total) • 7% reprises chirurgicalespour : • Causes Infectieuses : 25% (dont 8% site opératoire) • Fistule anastomotique : 6% • Facteurs de risque : • Age, score ASA, • Stade tumoral, • Étendue et complexité du geste chirurgical.

  14. Cancers gastriques :Morbidité post-opératoire et survie 1.0 Sans complication Log-rankp < 0,0001 0.75 Complications Survieglobale (%) 0.50 0.25 0.0 0 25 50 75 100 Temps (mois) LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5

  15. RAINBOW Une phase III randomisée évaluant paclitaxel plus ramucirumab versus paclitaxel plus placebo dans le traitement des cancers gastriques métastatiques progressifs après une chimiothérapie par 5FU-cisplatineIMCL CP12-0922 (4T-IE-JVBE) H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7

  16. RAINBOW : ramucirumab

  17. RAINBOW : Background Rationnel 100 90 Médiane : 5,2 vs 3,8 mois HR : 0,776 (IC 95: 0,6-0,99) P = 0,047 80 Ramucirumab Ramucirumab8 mg/kg IV / 2 sem. + BSC N = 238 70 Placebo 60 Survieglobale 50 2:1 N = 355 R 40 30 BSC N = 117 20 10 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 28 Temps (mois) Ramucirumab : Anticorps humain anti-récepteur 2 du VEGF Etude REGARD positive en SG (Fuchs CS, Lancet 2014, 383:31-9) en L2 H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

  18. RAINBOW : Design • Cancers gastriques métastatiques progressifs sous CT par 5FU-platine • IP OMS 0-1 • Etude internationale y compris Asie Paclitaxel + Ramucirumab N = 330 N = 655 Objectif principal : Survie globale R Paclitaxel + Placebo N = 335 Paclitaxel J1/8/15 J1=J29Ramucirumab 8 mg/kg tous les 14 jours H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

  19. RAINBOW : Survie globale • Médianes de SG : 9,63 mois pour RAM+PTX vs 7,36 mois pour PTX • (HR : 0,807 [95% IC : 0,678-0,962] p=0.0169) Survie à un an 40% vs 30% 1.0 Ramucirumab + Paclitaxel 0.8 Placebo + Paclitaxel 0.6 Survieglobaleprobabilité 0.4 0.2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Mois H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

  20. RAINBOW : Survie sans progression • Médianes de SSP : 4,4 mois vs 2,86 mois • (HR : 0,635 [95% IC : 0,536-0,752] p<0.0001) 1.0 Ramucirumab + Paclitaxel 0.8 Placebo + Paclitaxel 0.6 PFS probabilité 0.4 0.2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Mois H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

  21. RAINBOW : Une éclaircie dans le cancer gastrique ? Taux de réponse Survie Globale (analyse en sous groupes) H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 • Taux de réponse : 28% vs 16 % (p = 0.0001) • Analyse de sous groupes en faveur du bras ramucirumab sur : • Démographie • Région du monde • Type histologique • Traitements reçus • (sauf maladie non mesurable)

  22. RAINBOW : Toxicités * Pas de différence en neutropénie fébrile 3.1 vs 2.4% H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

  23. Etude RAINBOW : Conclusions • Premier antiangiogénique efficace dans le cancer gastrique • Vers un dépôt d’AMM rapide ? • Evaluation en première ligne attendue Efficacité du ramucirumab couplé à la chimiothérapie en deuxième ligne dans le cancer gastrique métastatique Gains significatifs en taux de réponse, SSP et SG Faible toxicité (neutropénie, HTA) H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

  24. CHC

  25. EVOLVE-1: Phase 3 study of everolimusfor advanced HCC thatprogressedduring or aftersorafenib AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172

  26. EVOLVE-1 Rationnel : Voie PI3K/AKT/mTor impliquée dans la carcinogenèse de certains CHC Everolimus 7,5 mg/j + BSC • Objectifs • Principal : Survie globale • Secondaire : TTP 2:1 N = 546 R Placebo + BSC • Population • 66 ans, 85% hommes, 16% d’Asie • 50% hépatite B ou C, • 47% AFP ≥ 200 • CHC • De stade B ou C selon la classification BCLC (Barcelona ClinicLiver Cancer) • sans dysfonction hépatique (Child A) • En 2ème ligne après SORAFENIB (échec : 80% - intolérance : 20%) AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172

  27. EVOLVE-1 : Survie Globale 100 80 Everolimus 60 Placebo HR (95% CI) : 1,05 (0,86-1,27) p = 0,675 Probabilité de survie (%) 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Mois AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172 Analyse de sous-groupes pré-spécifiés : Aucun effet dans tous les sous-groupes (sauf HBV)

  28. EVOLVE-1 : TTP et réponses • TTP 100 80 HR (95% CI) : 0,93 (0,75-1,15) 60 Probability of progression free (%) 40 20 Everolimus Placebo 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Mois • R.O. AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172

  29. EVOLVE- 1 : Toxicité • Pas de toxicité inattendue : • Grade 3-4 : 71%(everolimus) vs 52%(placebo) • Nécessitant l’arrêt : 55% vs 30% • Pneumopathie non infectieuse : 6,6% vs 1,6% • Réactivation virale • HBV : 40%vs23% (toutes asymptomatiques) • HCV : aucune AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172

  30. EVOLVE-1 : Conclusion • Etude négative • Analyse des biomarqueurs en cours… AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172

  31. Inhibition de la voie du TGF-beta1 dans le CHC après échec ou intolérance au SORAFENIB ? S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

  32. Le contexte 1Cancer Res 2009;69:7385-92; 2Futur Oncol 2009;5:1169-79; 3Cancer Cell 2012;22:291-303; 4Cancer Res 2013;73(suppl): abst 2094; 5J Clin Oncol 2013;31(suppl): abst 2016 • Pas de 2ème ligne actuellement validée dans le CHC après progression ou intolérance au sorafenib • La voie du TransformingGrowth Factor-beta1(ou TGF-β1) est impliquée: • Dans la progression tumorale du CHC1 • Dans la transition épithélio-mésenchymateuse2 • Dans l’induction de cellules T régulatrices3 • LY2157299 ou LY • Inhibiteur du récepteur du TGF-β14 • Activité anti-tumorale (CHC, gliome)5 • Voie orale S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

  33. Le contexte S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

  34. Design INTERIM Bras A AFP ≥1.5 ULN LY2157299160 mg/J • Patients inclus • Child Pugh A ou B7 • Maladie mesurable • OMS ≤ 1 • Echec ou intolérance au sorafenib LY2157299300 mg/J R 4ème OutcomeOS 1er Safety/PK 2ème Dose/determination 3ème OutcomeTTP Bras B AFP <1.5 ULN LY2157299300 mg/J Bras non présenté Analyse Final S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173 • Objectifs principaux • Temps jusqu’à progression • La cinétique de marqueurs sanguins (AFP, TGF-β1, E-cadherin) (Pour AFP : répondeurs prédéfinis par une diminution > 20%)

  35. Résultats : Réponse, cinétique marqueurs et toxicités • Le profil de toxicité satisfaisant • 17.5% de grade 3-4 pour l’ensemble des patients • (neutropénie et anémie dans 2,75%). S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

  36. Résultats : Survie - Population globale Temps jusqu’à progression Survie globale 1.0 1.0 0.8 0.8 Médiane : 12 semaines (2,8 mois) Médiane : 36 semaines (8,3 mois) 0.6 0.6 Probabilité de TTP Probabilité de survie 0.4 0.4 0.2 0.2 0 25 50 75 100 125 0.0 0.0 0 10 20 30 40 50 60 70 Durée de TTP (Semaines) Durée de survie globale (Semaines) Nb de patients à risque Nb de patients à risque 100 45 14 8 5 2 2 0 100 55 34 10 3 0 S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

  37. Résultats : Survie en fonction de la décroissance de l’AFP (répondeurs vs non répondeurs) Temps jusqu’à progression Survie globale p<0.0001 p=0.0005 1.0 1.0 AFP répondeurs AFP répondeurs Probabilité de TTP Probabilité de survie 0.8 0.8 0.6 0.6 AFP non répondeurs AFP non répondeurs 0.4 0.4 0 10 20 30 40 50 60 70 0.2 0.2 Durée de TTP (Semaines) Durée de survie globale (Semaines) 0 25 50 75 100 125 Nb de patients à risque Nb de patients à risque 0.0 0.0 78 25 28 18 6 8 3 5 2 3 0 2 - 2 - 0 78 25 36 19 19 15 2 8 1 2 0 0 S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

  38. Conclusion • Premiers résultats intéressants • Analyses complémentaires nécessaires afin de préciser l’intérêt de cet inhibiteur dans le traitement du CHC. • LY2157299 ou LY et CHC Child Pugh A ou B7 • Profil de toxicité acceptable • Pas de différence d’efficacité entre 160 mg et 300 mg/jour • A priori meilleure exposition à la dose 300 mg/jour • Signal relatif d’efficacité • Stabilité dans 40% des cas • TTP de 2,8 mois et SG de 8,3 mois sur l’ensemble de la population • Décroissance des marqueurs > 20% (dont AFP dans 24% des cas avec augmentation significative de la TTP et la SG chez les répondeurs) S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

  39. Cancers du pancréas

  40. A phase 2 randomized trial of GVAX pancreas and CRS-207 immunotherapy versus GVAX alone in patients withmetastaticpancreaticadenocarcinoma. Update results DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177

  41. Immunothérapie dans le cancer du pancréas GVAX Pancréas2 lignées cellulaires irradiées sécrétant du GM-CSF LADD ListeriaListeria monocytogènes GVAX Dendritic Cell GM-CSF CRS-207 ΔactA ΔinlB Tumor antigens Injection en Intradermp La veille cyclophosphamide IV Antigen uptake& Activation actA promoter hMesothelin Délétion des 2 gènes de virulence + modications pour sécréter mésothéline humaine ActAN100 T Cell Cy-GVAX augmente la survie dans le cancer du pancréas M+ en L2 (Laheru D et al., Clin Cancer Research 2008) DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177

  42. Immunothérapie dans le cancer du pancréas CY/GVAX CRS-207 Arm A, n=60 Patients atteints de cancer du pancréas refusant la CT ou progressifs après L1 R 1 injection tous les 21 jours 2:1 Arm B, n=30 Suivi 24 mois Suivi 24 mois Objectif principal = Survie globale DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177

  43. Immunothérapie dans le cancer du pancréas Bras A (Cyclophosphamide, GVAX, CRS-207) Bras B (Cyclophosphamide, GVAX) 1.0 0.9 0.8 0.7 p = 0,0172 HR = 0.5930 0.6 Probabilité de survie 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 Mois Nb patients à risque 61 29 46 20 32 7 24 3 13 2 5 0 1 0 0 0 Essai interrompu pour efficacité dès analyse intermédiaire Médianes de SG : 6,1 mois vs 3,9 mois (HR : 0.593, p=0.017) Patients ayant eu 3 injections : 9,7 mois vs 4,6 mois (HR : 0.53, p=0.017) Aucune toxicité DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177

  44. Immunothérapie dans le cancer du pancréas • Confirmation en phase III attendue • Incorporation avec des essais de CT en séquentiel ? • Essai à 3 bras en cours : • GVAX + CSRS-207 • vs CRS-207 • vs CT DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177

  45. Nab-paclitaxelversus gemcitabine dans le cancer du pancréas métastatique :Actualisation des données de survie de l’étude MPACT D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

  46. MPACT : Rappel design Nab-Paclitaxel125 mg/m2 IV hebdo 3/4 sem Gemcitabine1000 mg/m2 IV hebdo 3/4 sem A ADK PancréasM+ 1ère ligne KPS ≥ 70 N = 861 R 1:1, Stratification selon KPS, régions et MH Gemcitabine1000 mg/m2 IV hebdo 7/8 sem Puis hebdo 3/4 sem • Objectif principal : • Survie globale • 151 centres • Age moyen : 63 ans • KPS 100 (16%), 90 (44%), 80 (32%), 70 (7%) • MH : 84% ; plus de 3 sites M+ : 46% • Étude positive récemment publiée (N Engl J Med 2013;369:1691-703). D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

  47. MPACT : Résultats de survie actualisés 1.0 0.8 HR= 0,72 95% CI; 0,620-0,825 p<0,0001 0.6 Probabilité de survie 0.4 Nab-P + Gem 0.2 Gem 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Mois Nb de patients à risque 431 430 357 340 284 231 208 149 144 90 0 0 6 2 5 0 2 0 1 2 84 47 48 27 34 19 25 14 16 8 10 4 D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

  48. MPACT : Résultats de survie à long terme D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

  49. MPACT : Résultats-analyse multivariée SG D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

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