Intoxication au

1. Intoxication au Lithium Mr le Pr BAUD Réanimation Médicale et Toxicologique Inserm U26 - Hôpital Lariboisière

2. Introduction Sels de lithium (carbonate ou gluconate) Indication: • Psychose maniaco-dépressive Mécanisme: • Inhibition hydrolyse myo-inositol-1 P --> Déplétion en phosphatidylinositosides • Modification des échanges cellulaires de cations (baisse libération Ca2+) • Questions : • Existe-t-il plusieurs formes d’intoxication au lithium ? • Quels sont les facteurs pronostiques ? • Comment interpréter une lithémie au cours d’une intoxication ? • Y a-t-il une bonne corrélation TK-TD ? • Quelles sont les indications de l’hémodialyse ?

3. Tableau clinique • Formes mineures: • Tremblements fins des extrémités persistant au repos • Trouble élocution, maladresse, modification de l’écriture • Asthénie, anorexie • Vomissements, diarrhées • Formes graves: • Encéphalopathie myoclonique: coma hypertonie, • ROT vifs, syndrome pyramidal • ECG: Troubles repolarisation (type hypoK+), • BAV, hyperexcitabilité Classification de Hansen et Amdisen:(Quaterly J Med 1978;47:123-144) Stade 1: somnolence, nausées, vomissements, hyperréflectivité, agitation, tremblements, fatigabilité, ataxie. Stade 2: obnubilation, myoclonies, rigidité, hypertonie, hypotension Stade 3: coma, convulsion, myoclonies, collapsus

4. Tableau clinique Biologie • Déshydrataion, insuffisance rénale fonctionnelle • Diminution du trou anionique • Hyperleucocytose ou leucopénie • Hypercalcémie • Hyperamylasémie EEG • Ralentissement global, convulsions

5. Tableau clinique Complications: • Troubles fonctions supérieurs et état crépusculaire prolongé. • Insuffisance rénale fonctionnelle ou NTA si étiologie intercurrente. • Diabète insipide néphrogénique et acidose tubulaire distale suite aux traitements chroniques. • Dépression respiratoire secondaire. • HypoTA si déshydratation ou complication infectieuse. Séquelles neurologiques: (Kores B, Clin Neuropharmacol 1997;20:283) • Syndrome cérébelleux irréversible (ataxie, dysarthrie) • Troubles de mémoire, de l’attention, cognitifs, visuels, démence sous-corticale

6. Toxicocinétique du Lithium Biodisponibilité : Liaison aux protéines : Volume de distribution : Distribution : Métabolisme : 100% absente 0,8 - 1,2 l/kg pluricompartimentale, avec diffusion retardée et lente (SNC) aucun

7. Toxicocinétique du Lithium Pic :1 - 2 hRetard si LP (2° pic jusqu’à la 40e h) - agrégats gastriques – co-ingestions Demi-vie d’élimination: • 12 - 25 h • Augmente au cours des traitements au long cours à 58 h • Lithémie : Attention à la fausse élévation si tube d’héparinate de Li (+ 1,5 mM) • Index thérapeutique étroit: 0,6-0,8 mM – < 1,2 mM • Question : corrélation entre lithémie et sévérité de l’intoxication ?? • Intérêt de la lithémie plasmatique / globulaire

8. Toxicocinétique du Lithium Intoxication aiguë/chronique chronique T1/2 (h) 19 - 2936,5 - 79,4 Ratio GR/plasma à l’admission 0,32 ± 0,110,87 ± 0,22 Vd phase terminale (l/kg) 0,84 ± 0,320,71 ± 0,27 Clairance rénale (ml/min/kg) 0,38 ± 0,11 0,16 ± 0,07 (Ferron, Int J Clin Pharmacol Ther 1995;33 :351) Toxicité rénale du lithium - Toxicité initiale sur TD et CC - Protéinurie fréquente - Association à glomérulopathie plus fréquente que supposée - Dysfonctionnement irréversible malgré arrêt précoce Li (Markowitz, J Am Soc Nephrol 2000;11:1439)

9. Prise en charge du patient intoxiqué(Scharman, J Toxicol Clin Toxicol 1997;35:601) Traitement évacuateur: • Lavage gastrique si ingestion < 2h + > 40 mg/kg • Kayexalate® 150 g/jour, avec risque hypoK+ • Inefficace : Charbon activé Traitement symptomatique: • Ventilation mécanique • Réhydratation • Anti-convulsivants • Antibiothérapie

10. Prise en charge du patient intoxiqué(Scharman, J Toxicol Clin Toxicol 1997;35:601) Traitement épurateur: • Diurèse saline (NaCl 9‰ 2 l/j) si absence insuffisance rénale ou cardiaque • Inconstant : Théophylline • EER Indication de l’hémodialyse: • Critères cliniques et cinétique montrant une difficulté à l’élimination du Li • Intoxication grave (coma, convulsions) + Insuffisance rénale • Le seuil de lithémie est discuté Accélère l’élimination du Li mais aucune preuve pour un bénéfice clinique

11. Relation TK-TD : 3 formes d’intoxications Intoxication aiguë / chronique: • Symptômes graves de survenue rapide dès Li ≥ 3 mM • T1/2 élevée car diffusion lente intra- vers extracellulaire  Intoxication aiguë: • Symptômes modérés malgré lithémie élevée • Aggravation si diminution de l’élimination du lithium • T1/2 voisine des doses uniques

12. Relation TK-TD : 3 formes d’intoxications Surdosage:  Recherche d’un facteur favorisant : • Posologie inadaptée • Baisse de l’élimination rénale du Li (régime désodé, déshydratation, âge) • Affection intercurrente • Interaction médicamenteuse (AINS, IEC, IMAO, neuroleptique, carbamazépine, fluoxétine, fluvoxamine)  Symptômes d’aggravation progressive dès Li ≥ 1,5 mM  Bonne corrélation entre symptômes et lithémie Toxicité faible 1,5 – 2,5 mM somnolence, vomissements, diarrhées Toxicité modérée 2,5 – 3,5 mM hypertonie, myoclonies Toxicité sévère > 3,5 mM coma, convulsions, arythmies, hypotension

13. Comparison of patients hemodialyzed for lithium poisoning and those for whom dialysis was recommended by PCC but not done : what lesson can we learn ?(Bailey B, Mc Guigan M. Clin Nephrol 2000;54:388) Etude prospective sur 1996 Inclusion : 205 patients dont 110 avec lithémie > 1,5 mmol/l N HD HD Décès Séquelles recommandée faite neurologiques Intox aiguë 12 0 0 0 0 Intox aiguë 174 9 6 1 (HD) 0 sur chronique Surdosage 19 9 2+1 1 (sans HD) 1 Classification:

14. Comparison of patients hemodialyzed for lithium poisoning and those for whom dialysis was recommended by PCC but not done : what lesson can we learn ?(Bailey B, Mc Guigan M. Clin Nephrol 2000;54:388) • Pas de différence significative entre les groupes (lithémie, intervalle post-ingestion, créatinine, évolution). • Réduction de la demi-vie du Li en cas d’intoxication aiguë : 12,9±12,1 versus 50,1±13,6 h (p=0,007). Conclusion: Reconsidérer les indications de l’hémodialyse A réserver aux cas les plus sévères.

15. Hémodialyse et intoxication au lithium Inconvénients:(Bosinski, Am J Emerg Med 1998;16:98) • Rebond de la lithémie post-hémodialyse avec toxicité récurrente dû au relargage cellulaire • Instabilité hémodynamique Traitement de référence Efficace:1 séance permet une réduction de T1/2 à 3-6 h et une baisse de 60%de la lithémie.

16. Hémodialyse et intoxication au lithium Alternatives possibles à la dialyse conventionnelle: • HDFR, CVVHDF, CAVHDF (Leblanc, Am J Kidney Dis 1996;27:365) • CVVH (Menghini, Am J Kidney Dis 2000;36:E21) • HV-CVVH (Van Bommel, Am J Nephrol 2000;20:408) • bonne tolérance • clairance augmentée (60-85 l/jour) • absence de rebond car meilleure épuration du compartiment intracellulaire

17. Critères de l’hémodialyse lors d’une intoxication au lithium - Lithémie : • ≥ 4 mM (Thomsen, 1979), • ≥ 2,5 mM (Hansen, Quaterly J Med 1978,47:123), • 2 - 4 mM + signes neuro ou cardiovasculaires, • potentiellement mortelle (Dyson, Hum Toxicol 1987;6,325) • ≥ 1 mM à la 30° heure si extrapolation selon T1/2 (Hansen, Quaterly J Med 1978,47:123) • ≥ 0,6 mM à la 36° heure (Thomsen, 1979) • continue à augmenter (Dyson, Hum Toxicol 1987;6, 325) • élevée symptomatique (Amdisen, Med Toxicol, 1988,3:18) - Insuffisance rénale ou néphropathie sévère (Bismuth, Arch Toxicol 1988;12:179) - Sévérité des troubles de conscience - Complications somatiques - Délai entre l’intoxication et le début de traitement

18. Indications de l’hémodialyse pour l’intoxication au lithium:(A. Jaeger) • Intoxication sévère avec coma, convulsions et/ou détresse respiratoire • Présence d’une pathologie sous-jacente pouvant favoriser la survenue de complications • Intoxications chroniques ou aiguë / chronique • Demi-vie sérique augmentée avec diminution de l’excrétion rénale du Li • Augmentation de la lithémie et/ou poursuite de la diffusion cellulaire • Quantité de Li susceptible d’être retirée par une dialyse de 6 h ≥ élimination rénale de 24 h.

19. Intérêt de la toxicocinétique pour l’indication de la dialyse(Jaeger A, J Toxicol Clin Toxicol 1993;31:429) • Déterminer la phase de la cinétique du lithium pour chaque patient: Augmentation des [] sériques : Poursuite de l’absorption digestive Clairance totale > clairance rénale : Phase de distribution tissulaire Clairance rénale = clairance totale : Phase d’équilibre intra / extracellulaire Clairance rénale > clairance totale : Phase d’élimination tissulaire

20. Intérêt de la toxicocinétique pour l’indication de la dialyse(Jaeger A, J Toxicol Clin Toxicol 1993;31:429) • Paramètres cinétiques dépendant du type d’intoxication • Effectif (pendant 12 h suivant admission) = 10 pts en phase de distribution, 3 pts en phase d’élimination sans HDavec HD T1/2 (h) 23±9 h 3,6-5,7 Clairance (ml/min) 26,5±13,3 63,2±114,4 Vd (l/kg) 0,63±0,09

21. TK-TD relationships in acute intoxicated patients Ferron et col, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1995;33:351-355

22. TK-TD relationships in chronic intoxicated patients Ferron et col, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1995;33:351-355

23. Conclusion • 1°- La prise en charge de l’intoxication au lithium comporte des mesures symptomatiques dont la réhydratation par du sérum salé isotonique. L’hémodialyse n’est pas une mesure prioritaire. Son indication repose sur des critères cliniques et cinétiques déterminées sur les 8-12 premières heures. • 2°- La lithémie n’est pas un critère suffisant pour indiquer une hémodialyse. Elle doit être analysée en fonction de la clinique, du type d’intoxication, de la cinétique prédite sur les 12 h, de la phase cinétique et de l’élimination rénale