Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives du Lupus systémique

1. B. Legallicier – Service de Néphrologie Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives du Lupus systémique Cours DES Néphrologie – 28/11/2013

2. Le Lupus systémiqueDonnées physiopathologiques

3. Le Lupus systémiqueEvolution du pronostic % Survie Années Wallace inArthritis and Allied Conditions, 13th Ed V2, Koopman ED

4. Rôle pronostiquede l’atteinte rénale Sans atteinte rénale Avec atteinte rénale Cervera et al., Medicine 2003 Danilaet al. Rheumatology 2009

5. Le Lupus systémique • Prévalence de l’atteinte rénale : > 40 % • Sous la forme d’une glomérulonéphrite de classe III ou IV : > 50 % des cas Cervera et al, AutoimmunityReviews2006

6. Le Lupus RénalLes indications du traitement Classification histologique • Classe I : dépôts d’immunoglobuline • Classe II : Réaction mésangiale • Classe III : Prolifération focale A (active) – C (chronique) – A/C • Classe IV : Prolifération diffuse A, C, A/C S (segmentaire) ou G (globale) • Classe V : Glomérulonéphrite extra-membraneuse • Classe VI : Sclérose glomérulaire Traitement • Symptomatique • Symptomatique • Immunosuppresseurs • Immunosuppresseurs • Traitement immunosuppresseur mal codifié • Dialyse & Transplantation Intérêt de l’examen histologique rénal

7. Le Lupus RénalLes principes du traitement • Rémission rapide • Prévenir les rechutes • Prévenir l’insuffisance rénale chronique Limiter la toxicité Réduire la mortalité

8. Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques • Faire mieux que la corticothérapie • Traitement d’induction : • Endoxan IV : NIH • Diminuer les doses : Eurolupus • Remplacer l’Endoxan : MMF, azathioprine, Tacrolimus • Traitement plus ciblé : Rituximab ? • Traitement d’entretien : • Remplacer l’Endoxan : Le MMF • Azathioprine • Intérêt de l’hydro-chloroquine • Réduire le risque cardio-vasculaire

9. Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques Les traitements d’induction

10. Le Lupus RénalFaire mieux que la corticothérapie Pas de différence à 6 mois Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance + Cyc 2mg/kg/j 6 mois n=24 Différence après 4 ans Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance n=26 Donadio NEJM 1978

11. Le Lupus RénalLes protocoles NIH >= 4 ans Différence après 6 ans Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991

12. Le Lupus RénalLe protocole NIH • Corticoïdes forte dose (prednisone 1mg/kg/day) + bolus IV de Cyclophosphamide (750-1000 mg/m2) • Bolus d’endoxanmensuel x 6/12 • puistous les 3 mois pendant 2 ans • Les corticoïdesdiminuésprogressivement : 10 mg/j à 6 mois • Alternative aux doses élevées per os de corticoïdes : • Bolus IV de methylprednisolone, puis de faibles doses orales de prednisone (10-20 mg/day) • Alternative à l’endoxan en entretien : • Azathioprine

13. Le Lupus RénalLe protocole NIH Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S Bolus/mois – 6mois MP Bolus/mois – 6mois Boumpas Lancet 1992; 340:741

14. Le Lupus RénalDes disparités raciales N=39 N=51 % Probabilité de survie rénale p=0.007 Années depuis la biopsie rénale Dooley et al, Kidney Int 1997; 51:1188-1195

15. Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiquesTraitement d’induction Diminuer la dose d’ENDOXAN

16. Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS 85% caucasiens 500 mg CYC/2s 3mois = 3 g CYC = 500 mg – 750 mg/m2 CYC/mois – 6mois CYC/3mois 6 mois = 8.5 g Entretien par AZA – 2 ans Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934

17. Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS

18. Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS

19. Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS

20. Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiquesTraitement d’induction Supprimer l’ENDOXAN

21. Le Lupus RénalLe MMF en induction CY PO 6 mois puis AZA + stéroïdes Vs MMF + Stéroïdes Chan N Engl J Med 2000;343: 1156

22. Le Lupus RénalLe MMF en induction Ginzler et al. NEJM 2005;353:2219- 56% Africans Americans Steroids W0: 48 mg/d W12: 24 mg/d W24: 13 mg/d Steroids W0: 49 mg/d W12: 23 mg/d W24: 14 mg/d NR = 34% NR = 50%

23. Le Lupus RénalLe MMF en induction Analyse par protocole reçu Analyse en intention de traiter p = 0.009 % 37/71 NS p = NS p = 0.01 21/64 p = 0.005 17/54 21/69 21/71 16/64 17/69 16/71 4/54 4/69

24. Le Lupus RénalLe MMF en induction Ginzler et al. Arthritis & Rheumatism2010

25. Stéroïdes + AZA (2mg/kg/j) 4 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans CY-L relais AZA (2mg/kg/j) – 2 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans Le Lupus RénalL’Azathioprine en induction ? Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

26. Le Lupus RénalL’Azathioprine en induction ?

27. Le Lupus RénalL’Azathioprine en induction ? Grootscholten et al., Arthritis & Rheumatism 2007

28. Le Lupus RénalLe Tacrolimusen induction ? Le tacrolimus est aussi efficace que le cyclophosphamide à 6 mois Réponse plus précoce, rechute plus fréquente, moindre toxicité Chen et al., Am J Kidney Dis 2011

29. Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiquesTraitement d’induction Lupus rénal réfractaire Ou rechutes précoces

30. Le Lupus RénalIntérêt du Rituximab Résultats négatifs de l’étude LUNAR (2012), mais … 116 patients Melander et al., CJASN 2009

31. Traitement Belimumab Ocrelizumab Abatacept Influximab 15-Deoxypergualine Abetimus Sodium Ig polyvalentes IV Echanges plasmatiques Intérêt +/- - - +/- +/- - +/- +/- Le Lupus RénalAutres Traitements • Auteur • Manzi 2012 • Spindler 2010 • Furie 2011 • Aringer 2009 • Lorenz 2011 • Cardiel 2008 • Wenderfer 2012 • Houssiau 2012 116 patients

32. Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiquesTraitement d’induction Se passer des corticoïdes

33. Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiquesTraitement d’induction • Les 50 premiers patients (47 analysés) • Pas de corticothérapie • J1 & J15 : Rituximab 1000 mg et Solumédrol 500 mg IV • Plus Cellcept : 500 mg X 2/j avec titration jusqu’à 1500 mg X 2/j selon dosages sanguins • Bloqueurs du SRAA Condonet al., Ann Rheum Dis 2013;0:1–7

34. RITUXILUP Condonet al., Ann Rheum Dis 2013

35. Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques Les traitements d’entretien

36. Le Lupus RénalImportance de maintenir la rémission Survie des patients sans dialyse à 10 ans Patient survival without ESRD less than 50% at 10 years with partial remission P<0.0001 (CR vs PR) % de patients non dialysés N = 86 Chen et al. Clin J Am Soc Neph. 2008; 3(1)

37. Le Lupus RénalL’Endoxan en entretien Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S Bolus/mois – 6mois Boumpas Lancet 1992; 340:741

38. Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiquesTraitement d’entretien Supprimer l’ENDOXAN

39. Le Lupus RénalLes autres immunosuppresseurs Contreras NEJMed 2004; 350: 971

40. MMF en induction et entretien Entretien = AZA ou MMF Chan JASN, 2005

41. Le Lupus RénalMMF vs AZA – Maintainstudy Houssiau et al.,Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089

42. 350 Patients Le Lupus RénalMMF vs AZA – ALMS Group 116 patients 111 patients

43. Le Lupus RénalMMF vs AZA – ALMS Group 116 patients Dooley et al., N Engl J Med 2011;365:1886-95

44. Le Lupus RénalIntérêt de l’hydroxochloroquine Evolution sans rechute rénale 116 patients Pons-Estel et al., Arthritis & Rheumatism 2009

45. B. Legallicier – Service de Néphrologie Conclusion Traitement du Lupus rénal