药物分析 Pharmaceutical Analysis

1. 药物分析Pharmaceutical Analysis 绪 论 Introduction

2. [基本要求] • 掌握我国国家的药品质量标准、药品质量管理规范、中国药典的基本内容。 • 熟悉药物分析的性质和任务以及常用的国外药典。 • 了解药物分析学课程的学习要求。

3. 药品（drugs）:指用于预防、治疗、诊断人 的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定 有适应证、用法和用量的物质。包括药材、 中药饮片、中成药、化学原料及其制剂，抗 生素、生化药品、放射性药品、血清制品和 诊断药品等。 • 要保证药品的安全、有效和质量可控。

4. 第一节 药物分析的性质和任务 一、药物分析学的性质与地位 • 性质：研究以化学、物理化学及生物化学的方法和技术对药物的质量进行全面控制的学科。

7. 生产单位：紧密配合控制药品生产过程中的质量.生产单位：紧密配合控制药品生产过程中的质量. • 管理部门：密切协作考察药品的稳定性. • 使用单位：密切配合指导合理用药. 静态: 药品的常规理化检验;药品质量 标准的研究与制定. 总之其任务 动态: 药物进入生物体内的综合评价, 如生物利用度;生物等效性等.

8. 药物分析（Pharmaceutical Analysis）： 利用分析测定手段，发展药物的分析方法，研究药物的质量规律，对药物进行全面检验与控制的科学。

9. 执业药师 药学 (考试科目) (下设6个二级学科) 药剂学 药剂学 药理学 药理学 药物化学 药物分析学 天然药物化学 (合成)药物化学 药物化学 药物分析学 药事管理与法规 生药学 微生物与生化药学 生药学

10. 2. 药物分析与相关学科的关系

11. 3. 药物分析中常用的分析方法 经典化学分析 现代仪器分析技术 重 量 分 析 法 光 谱 分 析 法 容 量 分 析 法 色 谱 分 析 法 电 化学 分 析 法

12. 酸碱滴定法 (非水溶液滴定法) 容量分析法（滴定分析法） 氧化还原滴定法 络合滴定法 沉淀滴定法

13. 紫外—可见分光光度法(UV—Vis) 红外分光光度法(IR) 原子吸收分光光度法(AAS) 光谱分析法 (波谱分析法) 原子发射分光光度法(AES) 荧光分析法(Fluor) 质谱法(MS) 核磁共振法(NMR)

14. 纸色谱法(PC) 薄层色谱法(TLC) 经典色谱法 柱色谱法(CC) 色谱 分析法 气相色谱法(GC) 高效液相色谱法(HPLC) 现代色谱法 高效毛细管电泳法(HPCE)

15. 二、药物分析学的任务 1. 药品质量检验——基本任务 （1）药物成品的质量检验 （2）药物生产过程的质量监控 （3）贮藏过程中的质量控制

16. 1956年上市, 治疗妊娠呕吐，不久即发现缺少臂和腿的畸形儿, 伴眼、耳、心脏、消化道和泌尿道畸型。5年间在欧州各国、澳、加、日、拉美及非洲17个国家引起海豹肢畸形儿12000多人,死亡6000人。 禁用36周后不再出现新的病例。 反应停事件:

17. “欣弗”事件 • 欣弗：克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 • 8月9日：从目前“欣弗”的10项检测结果来看，9个项目结果中目前未发现异常，均符合国家标准。最后一项关于含菌的检测，由于需要培养菌，最终结果在8月14日公布。 • 8月15日： 国家食品药品监督管理局通报调查结果：暂定性为不良事件。经中国药品生物制品检定所检测表明，该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，无菌检查和热原检查不符合规定。

18. 2006年5月广东等部分患者使用了齐二药生产的“亮菌甲素注射液” 出现急性肾衰或神经损伤的严重不良事件，最终导致13人死亡，引起了政府和大众的高度关注。 “亮菌甲素注射液”事件

19. 2. 新药研发——重要任务 （1）新药质量标准的建立与修订 （2）天然产物活性成分的化学结构确证 （3）新药评价（稳定性研究、药代动力学研究、生物利用度研究等）

20. 例:尼莫地平片的体外溶出度考察 实验采用的溶出仪： Hanson Research SR8-Plus药物溶出仪

21. 溶出度实验条件拟定得越严格，越能迫使制剂工艺的提高与改进。溶出度实验条件拟定得越严格，越能迫使制剂工艺的提高与改进。 • 在我国，企业建立溶出方法时，为了确保产品的成功，常常拟定较为宽松的溶出条件，忽视了要以体内外相关性为基础的原则，导致国产制剂工艺的粗制滥造及产品的品质低下。 • 日本“药品品质再评价”工程的专家小组针对每—固体药物制剂，均制订了参比制剂和严格的溶出度实验条件，制成《日本医疗用医药品品质情报集》，供全国药品生产企业参照执行，从而大大提高了日本药品质量。

22. 溶出度方法

23. 溶出度结果与讨论-中国药典方法

25. 参照日本“药品品质再评价”工程中溶出度方法和《中国药典》2005年版二部中对尼莫地平片的溶出度规定，考察14批产品在5种介质中的体外溶出度及溶解度情况。参照日本“药品品质再评价”工程中溶出度方法和《中国药典》2005年版二部中对尼莫地平片的溶出度规定，考察14批产品在5种介质中的体外溶出度及溶解度情况。 • 溶出度结果表明： a、中国药典方法：累积溶出百分率均可达到85%以上，溶出良好，大部分产品溶出与Bayer相似。 b、日本方法：只有Bayer、正大青春宝、天津中央20mg/片三个产品在6h内溶出超过50%，其中Bayer溶出超过70％，而其他国产制剂均在20%左右；所有国产制剂溶出与Bayer无相似性。说明国产尼莫地平片剂的质量有显著差异。

26. 3. 临床药物分析 （1）治疗药物监测 (therapeutic drug monitoring，TDM) （2）临床药理学(Clinical Pharmacology) （3）临床药剂学(Clinical Pharmaceutics) 4．新方法、新技术的应用 目的：药品标准的国际化.

27. 三、药物分析课程体系 1．本院开设的药物分析课程群 • 药物分析（必修） • 体内药物分析（必修） • 生化药物分析（选修） • 中药制剂分析 （选修） • 色谱分析（选修）

28. 2.药物分析课程设置 • 概论部分：绪论、中国药典、药物的鉴别与检查、药物定量方法、制剂分析、生化药物分析、中药分析、药品质量标准制订、药物分析方法进展 • 专论部分：

29. 3.学习要求 • 药典的基本知识 • 药物鉴别、检查、含量测定的基本方法 • 从药物的结构出发，理解、分析相应的鉴别、检查、含量测定等方法 • 制剂分析、生化药物分析、中药分析的特点与基本方法 • 药品质量标准制订的基本原则、内容与方法 • 药物分析的新方法、新技术

30. 4. 药物分析参考书 • 《现代药物分析选论》安登魁主编，中国医药科技出版社,2001 • 《药物分析》安登魁主编，济南出版社,1997 • 《药物分析及应用》马广慈主编 • 《生物药物分析》曾经泽主编 • 《体内药物分析》李好枝主编 • 《中药制剂分析》魏璐雪主编 • 《药物分析》（杂志） • 《药典通讯》（杂志）

31. 第二节 药品质量标准 一、药品质量标准 1．药品质量标准：为保证药品质量而对各种检查项目、指标、限度、范围等所做的规定，称为药品质量标准。 药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综合表现。

32. 中国药典 国家 标准 药品标准 临床研究用标准(临床研究) 暂行标准(试生产) 试行标准(正式生产初期) 地方标准整理提高后的品种 局标准 企业 标准 使用非成熟(非法定)方法 标准规格高于法定标准 我国现行药品质量标准体系 （疗效确切、广泛应用、质量可控）

33. 我国现行国家药品标准为中国药典和局标准，由国务院国家食品药品监督管理局颁布实施。我国现行国家药品标准为中国药典和局标准，由国务院国家食品药品监督管理局颁布实施。 （1） 中华人民共和国药典，简称中国药典。 （2） 国家食品药品监督管理局药品标准，简称局标准(含原卫生部颁发的药品标准,简称部颁标准)。

34. 我国药品标准的沿革 • 1978年7月30日，国务院颁布的《药政管理条例》：“药品标准是国家对药品质量规格和检验方法所作的技术规定，必须遵照执行。药品标准分为三类：第一类：国家标准，即中华人民共和国药典(简称《中国药典》)；第二类：卫生部颁发的药品标准(简称部颁标准)；第三类：地方标准，即各省、市、自治区卫生局审批的药品标准”。 • 1998年国家药品监督管理局SDA成立，2003年国家食品药品监督管理局SFDA成立。 • “地标升国标” • 2001年2月28日，全国人大常委会九届二十次会议通过的《药品管理法》(修订) ：“药品必须符合国家标准”。“国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准”。明确取消了地方药品标准。

35. 2．中国药典 （1）中国药典概况 • 药典（Pharmacopoeia）：一个国家关于药品标准的法典,是国家管理药品生产与质量的依据。 • 中国药典由国家药典委员会编纂,国家食品药品监督管理局批准并颁布实施，具有法律的约束力。 • 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准的药品不得出厂。 • 药典收载的品种均有疗效确切、生产成熟、产品稳定的特点。 • 需要不断修订。

36. 建国后出版了9部药典（1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010年版），最新版药典为Ch.P.（2010）。建国后出版了9部药典（1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010年版），最新版药典为Ch.P.（2010）。 • 英文名：Chinese Pharmacopeia，缩写为Ch.P.（2010）。 • 从1963年版起分为一部、二部，从2005年版起分为一部、二部和三部。 • 中国药典组成:凡例、正文、附录、索引

37. 中国药典沿革 年版 收载品种数 中药及其制剂 合成药及其制剂 1953 531 1963 1310 643 667 1977 1925 1152 773 1985 1489 713 776 1990 1751 784 967 1995 2375 920 1455 2000 2691 992 1699 2005 3214 1146 2068 2165 4567 2271 131 2010

38. 凡例（General Notices） • 解释和使用药典的指导原则，把一些与标准有关的、共性的、需要明确的问题，以及采用的计量单位、符号与专门术语等，用条文加以规定，以避免在全书中重复说明。 • 凡例是标准的一部分，同样具有法律约束力。 • 包括：总则；正文；附录；名称及编排; 项目与要求; 检验方法和限度; 标准品、对照品；计量；精确度；试药、试液、指示剂；动物实验；说明书、包装、标签等共38条款。

39. P17页 名称及编排 中文药名：照《中国药品通用名称》命名 英文药名：采用国际非专利药品命名原则(INN) 有机药物化学名：采用《有机化学命名原则》 标准品、对照品 标准品：用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或 效价测定；按效价单位(或μg)计，以国际标准品标定。 对照品：用于结构确切物质（如化学药品）分析。按干燥品（或无水物）进行计算后使用。

40. 精确度 • 称取(四舍六入五成双) • 0.1g，指0.06-0.14g; • 2g，指1.5-2.5g ; • 2.0g，指1.95-2.05g • 取样精密度与准确度 • 称定：指准确至所称重量的百分之一 • 精密称定：指准确至所称取重量的千分之一 • 精密量取：指量取体积符合移液管的精密度 • “约”若干：指不超过规定量的±10% P19页

41. 温度 试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行，温度高低对试验结果有显著影响的，应以25℃±2为准。 溶液 溶液后记录的“(1→10)”等符号，系指固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种或两种以上液体的混合物，品名间用半字线“－”隔开，其后括号内所示的“：”符号，系指各液体混合时的容量比例。

42. 正文（Monographs） • 具体品种的质量标准，是药典的主要内容。 • 基本内容有：品名；结构式；分子式与分子量；来源或化学名;含量或效价规定；处方；制法； [性状][鉴别][检查][含量测定][类别][贮藏][制剂]

43. 名称: 阿司匹林 汉语拼音: Asipilin 英文名: Aspirin 本品为2-（乙酰氧基）苯甲酸。含C9H8O4不得少于99.5%。分子式与分子量: C9H8O4 180.16 性状: 本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气即缓缓水解。本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶；在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。 鉴别: （1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。（2）取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml．煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集209图）一致。 检查: 溶液的澄清度 取本品0.50g，加温热至约45℃的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。游离水杨酸 取本品0.10g，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液〔取盐酸溶液（9→100）1ml，加硫酸铁铵指示液2ml后，再加水适量使成100ml）1ml，摇匀；30秒钟内如显色，与对照液（精密称取水杨酸0.1g，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀，精密量取1ml，加乙醇1ml、水48ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀）比较，不得更深（0.1%）。易炭化物 取本品0.5g，依法检查（附录Ⅷ O），与对照液（取比色用氯化钴液0.25ml、比色用重铬酸钾液0.25ml、比色用硫酸铜液0.40ml，加水使成5ml）比较，不得更深。炽灼残渣 不得过0.1%（附录Ⅷ N）。重金属 取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查（附录Ⅷ H第一法），含重金属不得过百万分之十。 含量测定: 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氢氧化钠滴定液 （0.1mol/L）相当于18.02mg的C9H8O4。 类别: 解热镇痛非甾体抗炎药，抗血小板聚集药 贮藏: 密封，在干燥处保存。 制剂: （1）阿司匹林片 （2）阿司匹林肠溶片（3）阿司匹林肠溶胶囊（4）阿司匹林泡腾片（5）阿司匹林栓

44. 附录（Appendix） • 共16部分，记载了制剂通则、生物制品通则、一般杂质检查方法、一般鉴别试验、有关物理常数测定法、试剂配制法以及色谱法、光谱法等内容。 • 索引（Index） • 中文索引（汉语拼音索引）和英文名称索引。 • 附录不是标准的正式内容。

45. （2） Ch.P.（2010）有关内容 • 一部：药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂 收载2165种，新增1019种（包括439个饮片标准），修订634种。 TLC:鉴别1532种，含量测定45项；HPLC:479项；GC: 45项 • 二部：化学药品、抗生素、生化药品、 放射性药品、药用辅料 收载2271种，新增330种，修订1500种。 HPLC:848项，增加566种；增加红外鉴别70种；增订有关物质检查品种226种；增订静脉注射剂不溶性微粒检查 • 三部 ：生物制品 收载131种，新增37种，修订94种 • 配套使用书籍：《中国药典》英文和电子版、《临床用药须知》、《药品红外光谱集》、《中药彩色图集》、《中药薄层彩色图集》、《中国药品通用名称》、《药典增补本》

46. （3） Ch.P（2010）变化主要体现在 • 收载品种有较大幅度的增加 • 现代分析技术得到进一步扩大应用 除附录中扩大收载成熟的新技术方法外，品种正文中进一步扩大了对新技术的应用。如：离子色谱、核磁共振波谱法、拉曼光谱法指导原则。 中药品种中液质联用、DNA分子鉴定、薄层-生物自显影技术；化学药品离子色谱和毛细管电泳；总有机碳测定法和电导率测定用于纯水、注射用水等标准中；生物制品采用体外方法替代动物试验用于生物制品活性、效价测定等 • 药品的安全性保障得到进一步加强。 • 对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一步提升。 • 药品标准内容更趋科学规范合理。 • 鼓励技术创新，积极参与国际协调。

47. Chinese Pharmacopoeia Ch.P.(2010) The United States Pharmacopoeia USP(34) The National Formulary NF(29) 各 国 药 典 British Pharmacopoeia BP(2011) Japan Pharmacopoeia JP(15) European Pharmacopoeia EP(7) The International Pharmacopoeia Ph.Int(4)

49. 药品非临床研究质量管理规定 Good Laboratory Practice GLP 药品生产质量管理规范 Good Manufacture Practice GMP 药品经营质量管理规范 Good Supply Practice GSP 药品临床试验质量管理规范 Good Clinical Practice GCP 第三节 药品质量管理规范

50. 药品非临床研究质量管理规定(GLP) • 非临床研究——为评价药品的安全性而进行的各种毒性试验 • GLP认证是指国家食品药品监督管理局（SFDA）对药物非临床安全性评价研究机构的组织管理体系、人员、实验设施、仪器设备、试验项目的运行与管理等进行检查，并对其是否符合GLP作出评定 • GLP主要用于为申请药品注册而进行的非临床研究