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MALATTIA DI ALZHEIMER

MALATTIA DI ALZHEIMER. Vincenzo Stanghellini (016074) 051.636-4101 v.stanghellini@unibo.it. MALATTIA DI ALZHEIMER (AD). Malattia neurologica del gruppo delle DEMENZE Caratterizzata da ETEROGENEITÀ GENETICA mutazioni in geni diversi che portano allo stesso fenotipo. DEMENZA – DEFINIZIONE .

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MALATTIA DI ALZHEIMER

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Presentation Transcript

  1. MALATTIA DI ALZHEIMER Vincenzo Stanghellini (016074)051.636-4101v.stanghellini@unibo.it

  2. MALATTIA DI ALZHEIMER (AD) • Malattia neurologica del gruppo delle DEMENZE • Caratterizzata da ETEROGENEITÀ GENETICA • mutazioni in geni diversi che portano allo stesso fenotipo

  3. DEMENZA – DEFINIZIONE Alterazione globale e spesso irreversibile e progressiva delle funzioni corticali più alte includenti: apprendimento di abilità percettivo-motorie corretto uso di abilità sociali controllo delle reazioni emotive senza evidente ottundimento della coscienza Royal College ofPhysicians 1981

  4. FORME DI ALZHEIMER Sporadico (75%)  insorgenza tardiva (> 65 anni), malattia multifattoriale Familiare (25%)  insorgenza precoce (< 65 anni) malattia autosomica dominante ALZHEIMER FAMILIARE ad esordio precoce (<65 aa)  APP, PS-1, PS-2 ad esordio tardivo (>65 aa)  APO E AD - CLASSIFICAZIONE

  5. Individui affetti >4.000.000 >1.000.000 Costi/anno 50.000.000.000 USD 10.000.000.000 EURO Prevalenza >40anni > 2/3 delle demenze >60 anni 10% >70 anni AD - EPIDEMIOLOGIA

  6. AD - SEDI CEREBRALI COINVOLTE • Gangli della base • Neuroni contenenti acetilcolina, importante per l’acquisizione della memoria e l’apprendimento • Ippocampo • Essenziale per la conservazionedella memoria • Corteccia cerebrale • Formazione del pensiero e del linguaggio

  7. AD - CARATTERISTICHE CLINICHE • Fasi precoci della malattia (ippocampo) • Progressiva perdita della memoria recente e della capacità di svolgere compiti routinari • Coinvolgimento della corteccia cerebrale: • Impoverimento del ragionamento, esplosioni emotive, alterazione del linguaggio • Morte di numerosi neuroni: • Alterazioni del comportamento (agitazione) • Fasi finali: • Incapacità di riconoscere le facce e di comunicare, perdita di controllo degli sfinteri anale e vescicale • Tempo medio dalla diagnosi alla morte: 4-8 anni • sebbene la malattia talora possa durare > 20 anni

  8. AD - DIAGNOSI • Diagnosi certa • Caratteristiche anatomo-patologiche (biopsia / autopsia) • placche neuritiche “senili” e ammassi fibrillari in ippocampo, corteccia temporale, nuclei della base • Diagnosi possibile o probabile • Caratteristiche cliniche: deterioramento progressivo • Laboratoristiche / strumentali: esami di laboratorio nella norma; alterazioni precoci metaboliche nella corteccia parietale alla PET; atrofia dell’ippocampo nelle fasi avanzate alla RMN

  9. MALATTIA DI ALZHEIMER • riduzione del flusso di sangue • assottigliamento dei tessuti • riduzione della massa • anomalo utilizzo del glucosio • Risonanza magnetica nucleare (RM) • Tomografia computerizzata (TC) • TC a emissione di fotone singolo (SPECT) • Tomografia a emissione di positroni (PET)

  10. AD - CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE • Principali tipi di lesioneistologica • Placcheamiloidi(extra-neuronali) • Degenerazioneneurofibrillare(intra-neuronale)

  11. AD - CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE 1 • Placche senili o placche neuritiche • Strutture di forma sferoidale, costituite da un deposito centrale di amiloide, circondato da materiale granulare e filamentoso rappresentato da neuriti rigonfi ed espansioni dendritiche, frammisti a processi gliali e cellule microgliali. La composizione e la configurazione delle placche senili variano a seconda del loro stadio di sviluppo. La sostanza amiloide, componente essenziale delle placche senili, è principalmente composta da una proteina ( A4) che deriva dalla proteolisi di un precursore di maggiori dimensioni (Amyloid Protein Precursor - APP).

  12. AD - CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE 2 • Degenerazione neurofibrillare(grovigli neurofibrillari) • Masse di filamenti abnormi di forma globosa o a fiamma, situate a livello del citoplasma perinucleare, che spesso si estendono sino ai dendriti apicali; al microscopio ottico presentano una struttura fibrillare

  13. non geneticipotenzialmente modificabili geneticinon modificabili AD - FATTORI DI RISCHIO

  14. FATTORI DI RISCHIO VASCOLARI: ipertensione sistolica >160 mmHg colesterolo sierico > 6.5 mmol/L FATTORI DI RISCHIO DOVUTI ALLO STILE DI VITA: fumo di tabacco scarsa attività fisica nessuno / eccessivo consumo di alcool traumatismi cranici FATTORI DI RISCHIO SOCIO-DEMOGRAFICI: età avanzata sesso femminile periodo di istruzione < 15 anni lavoro che espone a tossine ambientali (es. metalli pesanti) ALTRI FATTORI: infezioni virali depressione PAN (anamnestica) ipertiroidismo familiarità per s. di Down AD - VALUTAZIONE DEL RISCHIO NON GENETICO

  15. AD - CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA • 75% forme sporadiche • 25 % forme familiari • Forme precoci familiari (AD1 - APP, AD3 - PSEN1, AD4 - PSEN2): < 65 aa • Forma tardiva familiare (AD2 - APOE): > 65 aa

  16. AD FAMILIARE - GENI COINVOLTI • Gene della proteina amiloide(APP) - Cr21 - AD1 • Mutazioni rare (20 famiglie nel mondo); esordio precoce (35-50 aa) • Gene della apolipoproteina E(APOE) Cr19 - AD2 • Associato anche a forme sporadiche esordio tardivo (>65 aa) • Gene della presenilina 1(PSEN1) Cr14 - AD3 • > 50 mutazioni identificate; causa genetica più comune di MA familiare ad esordio precoce (28-60 aa); forma grave • Gene della presenilina 2(PSEN2) Cr 1 - AD4 • Esordio meno precoce, andamento meno grave rispetto a PSEN1

  17. mutazione Incapacità di formare l’intera proteina APP Formazione di peptidi A più corti Amiloide A, Deposizione della proteina amiloide nelle placche extratraneuronali + APOE, proteoglicani, anti-chimotripsina Morte dei neuroni interessati AD ad esordio precoce Emorragie cerebrali secondarie ad amiloidosi vascolare AD - MUTAZIONE DEL GENE APP (amyloid precursor protein) APP Cr21 Codifica per APP (recettore tipo G)  adesione cellulare, crescita sinaptica, riparazione neurale

  18. β-APP = amyloid beta precursorprotein recettoretipo G   adesionecellulare, crescitasinaptica, riparazioneneurale AD1 mutazioni di β-APP (chr 21)   catab. ad opera di -secretasi AD3, AD4 mutazioni di PSEN-1 (chr 14) e PSEN-2 (chr 1)   attività diγ-secretasi AD FAMILIARE AD ESORDIO PRECOCE  produzione aggregati insolubili prot. β-amiloide (Aβ)  (placche senili) CMAJ, 2008;78:548–556

  19. SECRETASI E AMYLOID  PRECURSOR PROTEIN (APP) Walter et al. Current Opinion in Neurobiology 2001, 11:585–590

  20. EVIDENZE A FAVORE DEL RUOLO DEL GENE APP COME SEDE DELLE MUTAZIONI RESPONSABILI DI AD • A4 (A peptide di 42 AA - prodotto di clivaggio proteolitico di APP): principale componente della placca amiloidotica neuronale caratteristica della AD • Sede del gene per AD: Cr 21 da studi di linkage genetico • I pazienti con trisomia 21 (doppia coppia del gene APP): AD entro i 40 aa • Mutazioni del gene APP identificate in pazienti con emorragie cerebrali ereditarie ed amiloidosi vascolare (abbondante deposito perivasale di A; sporadiche placche diffuse a tutto il parenchima cerebrale)

  21. Preseniline • Famiglia di proteine di transmemembrana che svolgono funzioni di proteasi (γ-secretasi) • PSEN 1 (cr. 14) molto simile a PSEN 2 (cr. 1) • Codificano per Pr simili probabilmente costituite da 7 domini di transmembrana (anche se studi recenti avrebbero dimostrato la presenza di 8 domini) • Mutazioni missenso  produzione di A4 con 42 AA

  22. AD - GENI PRESENILINI • Gene presenilino 1 (PS-1) • Localizzato sul cromosoma 14 • Codifica per una proteina denominata S182 • Mutazione: trasmissione autosomica dominante • Demenza a esordio precoce (45 anni < < 55 anni) • Andamento molto rapido con morte in pochi anni • Mutazioni identificate in numerose famiglie

  23. AD - GENI PRESENILINI • Gene presenilino 2 (PS-2) • Localizzato sul cromosoma 1 • Codifica per una proteina chiamata STM2 • Mutazioni ad esordio precoce, ma meno di PS-1 (media 53 anni) • Andamento un po’ meno grave (sopravvivenza media 11 anni) • Mutazioni identificate per la prima volta in una famiglia americana di origini germaniche del Volga e successivamente in una famiglia di Firenze.

  24. Apolipoproteina E (APOE, cr 19)Late - Onset • Proteina plasmatica di 299 aa coinvolta nel trasporto del colesterolo • Lega la proteina β4-amiloide • Esistono 3 isoforme → ε2, ε3, ε4 ε2 158 Arg – Cys  ε3 wild-type  ε4 112 Cys – Arg 

  25. APOE (chr 19)  allele ε4 aumenta il rischio di Alzheimer allele ε2 diminuisce il rischio di Alzheimer AD FAMILIARE AD ESORDIO TARDIVO Rischio di Alzheimer legato al genotipo di APO E CMAJ, 2008;78:548–556

  26. AD - GENE APOE L’acquisizione con il patrimonio genetico dell’allele 4 del gene APOE  rischio di sviluppare AD nelle sue forme sia precoce che tardiva  dell’età di insorgenza della forma tardiva di MA Non è ancora chiaro se l’allele 4 del gene APOE è sufficiente di per sé a determinare la malattia e, a differenza delle mutazioni missenso nei geni APP, PS1 e PS2, la sua scoperta in soggetti presintomatici è di significato incerto. La scoperta dell’allele 4 del gene APOE in un soggetto con un quadro clinico compatibile con AD può avere utilità clinica ancillare

  27. AD - GENE APOE  DEPOSITI AMILOIDOSICI EXTRA-CELLULARI E NEUROFILAMENTI INTRANEURONALI (NFTi) differenti alleli APOE potrebbero esercitare i loro diversi effetti influenzando in modi diversi il metabolismo lipidico e/o la riparazione neuronale ε4 forte avidità di legame per A   clearance Proteina  in presenza di ε4 agisce più liberamente alla formazione dei neurofilamenti

  28. Proteine Tau (cr 17q21) • MAPS (microtubule-associate proteins): proteine (6 isoforme 352-441 AA) altamente solubili associate ai microtubuli neuronali (soprattutto SNC - in porzioni distali di assoni x trasporto intracellulare di messaggeri molecolari) • Interagiscono con tubulina sintesi / stabilizzazione dei microtubuli • Fosforilazione di Ser262 o Ser214  precipitati insolubili  separazione dai microtubuli accumulo sotto forma di microfilamenti e  funzione • Localizzazione coincide con le zone di danno neuronale ed è associata con la presenza dell’allele 4 della apolipoproteina E (APOE).

  29. MECCANISMI PATOGENETICI DI AD FORMA SPORADICA FORMA FAMILIARE Fattori ambientali Predisposizione genetica Mutazione di β-APP Oligomerizzazione ed iniziali depositi di Aβ 42  produzione di Aβ  rapporto Aβ 42/40  produzione o  clearance di Aβ Alterate funzioni sinaptiche Risposta infiammatoria e formazione delle placche amilodosiche Progressivo danno di sinapsi e assoni Alterazione dell’omeostasi neuronale e stress ossidativo Alterata oligomerizzazione ed iperfosforilazione di tau Diffusione del danno neuronale, morte cellulare + deficit di neurotrasmettitori Demenza e neurodegenerazione

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