Le complicanze croniche del diabete: la neuropatia

1. Le complicanze croniche del diabete: la neuropatia Emanuele Bosi Corso di Endocrinologia e Malattie del Ricambio Università Vita-Salute San Raffaele Anno Accademico 2009-2010

2. Neuropatia Diabetica Definizione: Presenza di segni e/o sintomi di disfunzione nervosa periferica in persone con diabete, escluse altre cause

3. Classificazione delle Neuropatie Diabetiche • Polineuropatia distale simmetrica (sensitiva, motoria, autonomica, mista) • Neuropatia prossimale simmetrica • Neuropatia asimmetrica • craniale • truncale • mononeuropatie (isolate o multiple) • neuropatie da intrappolamento • Neuropatia asimmetrica e polineuropatia distale simmetrica

4. Alterazioni Morfologiche del Nervo Surale di Diabetici con Neuropatia • Fibre mieliniche: • demielinizzazione • degenerazione assonale e diminuzione del numero • clusters di rigenerazione • Fibre amieliniche: • degenerazione assonale e diminuzione del numero • rigenerazione (axonal sprouts)

5. Soggetto normale Paziente diabetico Nervo Surale di un Soggetto Normale e di un Paziente Diabetico con Neuropatia

6. Diabetico con neuropatia Soggetto normale Masse Muscolari della Gamba (Andersen et al., 1997)

7. Prevalenza della Polineuropatia Diabetica

8. Fattori di Rischio per lo Sviluppo della Polineuropatia Diabetica • Durata del diabete • Grado di controllo metabolico • Età del paziente • Fattori di rischio cardio-vascolare • Ipertensione arteriosa sistemica • Iperlipidemia • Fumo di sigaretta • Presenza di altre complicanze microangiopatiche

9. Quadro Clinico della Polineuropatia Distale Simmetrica (sensitiva e motoria) Sintomi: • parestesie, iper-disestesie, dolore (urente, profondo, lancinante, trafittivo) • astenia muscolare Segni: • ipo- anestesia tattile, termica, dolorifica, vibratoria, di posizione • atassia • riduzione-assenza dei riflessi osteo-tendinei • ipostenia ed atrofia muscolare

10. Sensibilità Cutanee e Tipologia delle Fibre Nervose Afferenti Sensibilità Recettore Fibreafferenti Vibratoria A (mieliniche) a Corpuscoli di Pacini Tattile pressoria - Corpuscoli di Meissner A (mieliniche) a Complessi di Merkel Terminazioni di Ruffini Termica (caldo) C (amieliniche) Complessi neuritici Termica (freddo) A (mieliniche) d Dolorifica C (amieliniche) A (mieliniche) d

11. Distribuzione del Deficit Sensitivo nella Polineuropatia Distale Simmetrica

12. Diagnosi • Anamnesi • Esame obiettivo • Rilievo quantitativo della sensibilità (monofilamento, biotesiometro) • Studio della funzione autonomica • Studio elettrofisiologico (elettroneurografia: valutazione delle velocità di conduzione sensitiva e motoria) San Antonio Consensus Conference

13. Miniquestionario per i sintomi di neuropatia Disturbi della sensibilità e motricità: Ha mai notato la presenza di formicolio, intorpidamento, addormentamento alle mani o ai piedi? Ha mai avuto bruciori, trafitture, dolori o crampi alle gambe o alle braccia? Ha la sensazione di camminare su uno stato di gommapiuma o di ovatta, o di non avvertire l’irregolarità del terreno su cui sta camminando? Le succede di non avvertire dolore quando si taglia o si scotta? Ha mai avvertito debolezza alle gambe nel salire o scendere le scale? A ciascuna domanda rispondere con: 0=mai, 1=qualche volta, 2=spesso

14. la sensibilita tattile può essere testata OMOGENEAMENTE col monofilamento di Semmes-Weinstein di 10 grammi. Quando il filamento si piega, si è applicata una forza di 10 gr

15. Monofilament Testing

16. Se si applica su 9 (6) zone del piede e il paziente non avverte la pressione del monofilamento in più di 5 (3) zone il paziente non ha sensibilità tattile

17. La sensibilità vibratoria può essere misurata con un diapason o un biotesiometro, applicati a livello malleolare o sul 1° dito

18. Elettroneurografia: studio della conduzione nervosa Parametri velocità di conduzione (NCV) latenza distale (NDL) ampiezza sensitiva e motoria (SAP, MAP) F wave latency, H reflex Significato  ampiezza  perdita degli assoni  velocità  perdita di mielina valutazione delle grosse fibre mileiniche Sedi di valutazione nervi peroneo, surale, mediano Vantaggi elevata sensibilità e riproducibilità correlazione con il grado di danno nervoso “the most reliable and accurate measure of peripheral nerve function” Limiti mancata valutazione delle piccole fibre discomfort del paziente

19. ADA Statement on diabetic neuropathies Recommendations for screening for chronic sensorimotor distal simmetric polyneuropathy How 1. Neuropathic symptoms 2. Careful examination of the feet and lower limbs 3. Neurological examination - Temperature perception - Pinprick perception - Pressure perception (10 g monofilament) - Vibration perception (128 hz tuning fork) - Ankle reflexes Who At diagnosis in type 2 patients 5 years after the diagnosis in type 1 patients When Annually Boulton AJ, et al. Diabetes Care 2005;28:956-62

20. Prevalenza del Sintomo Dolore nella Neuropatia Diabetica

21. Definizioni di dolore • Dolore nocicettivo: dolore prodotto dalla stimolazione dei recettori e trasmesso lungo vie nervose normali • Dolore neuropatico: dolore che può essere anche indipendente dalla stimolazione dei recettori e che viene trasmesso lungo vie nervose anormali • Iperalgesia: sensazione accentuata di dolore prodotta da uno stimolo doloroso • Allodinia: percezione dolorosa di una stimolazione di per sé non dolorosa

22. Prevalenza della Neuropatia Autonomica Ziegler Neil Stephenson Ziegler T2DM Maser T1DM Neil O'Brien Dyberg 0 10 20 30 40 Prevalenza (%)

23. Neuropatia Autonomica Diabetica e Apparato Cardiovascolare • ipotensione ortostatica • perdita del ritmo circadiano della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca • anomala risposta cardiovascolare all’esercizio fisico • alterazioni del flusso coronarico • ischemia miocardica silente • allungamento dell’intervallo QT • sclerosi di Monckeberg • alterazioni del flusso periferico

24. Ipotensione Ortostatica • E’ definita dalla caduta della pressione arteriosa sistolica pari o superiore a 30 mmHg nel passaggio dal clino- all’ortostatismo • Nei pazienti diabetici l’ipotensione ortostatica è rara (3-5%) e nella maggior parte dei casi non è sintomatica • Può essere più marcata al mattino, dopo il risveglio, e può essere accentuata dalla assunzione di cibo e/o dalla somministrazione di insulina; può inoltre avere un andamento variabile nel tempo • I dati sperimentali disponibili indicano che il principale meccanismo patogenetico è una diminuita vasocostrizione periferica

25. Alterazioni Funzionali Indotte dalla Neuropatia Autonomica • Apparato gastro-intestinale: • alterazioni della motilità gastrica • diarrea • diminuita motilità colecistica • Apparato genito-urinario: • vescica diabetica • disfunzione erettile • eiaculazione retrograda

26. Gastroparesi Diabetica Paziente con diabete di tipo 1 di lunga durata e ritenzione pressoché completa di bario nello stomaco dopo 1 ora dalla somministrazione del mezzo di contrasto.

27. Cistopatia Diabetica Diabetico con N. A. Aspetto ecografico della vescica di un paziente diabetico con Neuropatia Autonomica e Cistopatia Soggetto normale (Yang e Bradley, 1999)

28. Soggetto normale Diabetico con Neuropatia Autonomica Uroflussimetria di un Soggetto Normale e di un Paziente con Cistopatia Diabetica (Yang e Bradley, 1999)

29. Prevalenza di Disfunzione Erettile in Diabetici con e senza Neuropatia Autonomica (McCulloch et al., 1980)

30. Perché è Necessario Diagnosticare la Neuropatia Diabetica • Prevenzione delle complicanze tardive a livello degli arti inferiori: • ulcere plantari • osteoartropatia di Charcot • amputazioni non traumatiche degli arti inferiori • Individuazione dei soggetti a rischio operatorio • Indicazione della prognosi quoad vitam

32. Foot deformities resulting from neuropathy

33. Controllo glicemico TERAPIA DELLA NEUROPATIA DIABETICA DM TIPO 2? DURATA DELLA MALATTIA? Terapia patognetica PREVENZIONE? Analgesici CONTROLLO DEL DOLORE, QUALITA‘ DELLA VITA

34. Inibitori aldoso reduttasi Sorbinil, Tolrestat, Ponalrestat, Epalrestat, Zopolrestat, Zenarestat Inibitori glicazione proteica Aminoguanidina Acidi grassi essenziali Acido g-linolenico Attivatori metabolismo lipidico Acetil-carnitina Farmaci Usati per la Terapia della Neuropatia Diabetica in Trials Clinici Controllati • Antiossidanti • Acido α-lipoico • Fattori di crescita • Nerve Growth Factor • ACE-inibitori • Trandolapril • Inibitori della PKC • LY333531

35. Farmaci Utilizzabili per la Terapia del Dolore da Neuropatia Diabetica • Oppiacei • Ossicodone CR • Anticonvulsivanti • Gabapentin • Pregabalina • Nitrati • ISDN spray • Antiossidanti • Ac. Lipoico • Alcaloidi vegetali • Capsaicina 0.075% • Antidepressivi • Amitriptilina • Desipramina • Imipramina • Duloxetina • Analgesici centrali • Tramadolo • Anestetici locali • Lidocaina • Antiaritmici • Mexiletina