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TERAPIAS BIOLOGICAS EN ONCOLOGIA

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TERAPIAS BIOLOGICAS EN ONCOLOGIA

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  1. TERAPIAS BIOLOGICAS EN ONCOLOGIA DR JOSE LUIS AGUILAR PONCE INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA

  2. Consideraciones Previas • 200 variedades de cáncer. • 2a causa de mortalidad en el mundo occidental. • La mayoria de la mortalidad es por pocos tipos cáncer. • De 1991 a 1994 la mortalidad debida cáncer alcanzó una meseta. • 1500 americanos mueren diariamente por cáncer. • 3 de cada 4 familias americanas tendrán un familiara con cáncer

  3. Consideraciones Previas • 90% de los cánceres humanos son epiteliales(carcinomas). • La mayoria de los anteriores son epitelios de superficies: piel; tracto respiratorio; gastrointestinasl. • En segundo lugar orgános sexuales (prostata y mama) • 10% se originan en tejido de soporte.

  4. Consideraciones Previas • 60% de los cánceres ocurren en pacientes mayores de 65 años´. • Período de latencia prolongado de 1 a 60 años promedio 20-40 años (alteraciones biológicas celulares). • Se ha identificado sobreexpresión en 288 genes de cáncer de mama y solo unos pocos con función oncogénica (myc, HER y EGFR). • En tumores potencialmente curables (Enf Hodgkin, germinales y tumores en niños) en etapa avanzada, solo un tercio esta vivo a 5 años.

  5. Blancos Molecualrespara Acción Farmacológica • Inhibición de centros activos (competición de substratos) • Inhibidores de sistemas de retroalimentación. • Inhibidores que actuan fuera de centros activos (exoinhibidores). • Doble bolqueo.

  6. EL CANCER ES UNA ENFERMEDAD DE REGULACION DE SISTEMAS BIOLÓGICOS

  7. 7° Curso de Actualización en Hemato-OncologíaFundación Rodolfo Padilla Padilla, A.C. Anticuerpos Monoclonales en Padecimientos Linfoproliferativos Dr. Eduardo Cervera Ceballos León, Gto. 12/junio/2004 EC/2004/22

  8. SV en linfoma indolente: La experiencia de Stanford, 1960–1996 1987–1996 1976–1986 1960–1975 100 80 60 40 20 0 Pacientes (%) 5-años 85% 10-años 60% 15-años 45% 0 5 10 15 20 25 30 Years Adaptado de Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):75–88 EC/2004/22

  9. SV libre de progresión en LNH agresivo: National High-Priority Lymphoma Study CHOP m-BACOD ProMACE-CytaBOM MACOP-B 100 80 60 40 20 0 Pacientes (%) 0 1 2 3 4 5 6 Años post-aleatorización Adaptado de Fisher et al. N Engl J Med 1993;328:1002–6 EC/2004/22

  10. Tratamiento del linfoma Primera y única regla: Curar al paciente con la primera línea de tratamiento EC/2004/22

  11. Como mejorar CHOP? • Propósito: • Disminuir tasa de recaída • Aumentar tasa de RC % survival 100 • Añadir mas drogas y/o intensificar la administración (Estudios German/GELA) • Altas dosis con trasplante autólogo en RC ó buena RP • Añadir drogas con diferentes mecanismos de acción 90 80 70 ACVB 60 50 40 30 CHOP 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Years % survival 100 ACVB + CBV 80 60 ACBV + sequential CT 40 20 0 0 24 48 72 96 120 144 Months AC Monoclonales EC/2004/22

  12. Terapias Biológicas Inmunoterapia Anticuerpos monoclonales Radioinmunoconjugados Inmunotoxinas Citoquinas Alotrasplante Inmunoestimulantes Vacunas Anti-sense Citotóxicos convencionales Quimioterapia Agente único Combinación Dosis altas Radioterapia Nuevas opciones de tratamiento en LnH EC/2004/22

  13. Desarrollo de Anticuerpos Monoclonales • 1975, Kohler & Milstein, producción de anticuerpos monoclonales • Diagnóstico e identificación tumoral • Determinantes antigénicos tumorales • 1997, Rituximab, aprobado FDA EC/2004/22 Cancer Biother Radiopharm 1997; 12:177-86

  14. EC/2004/22

  15. Propuestas Terapéuticas con Anticuerpos Monoclonales • Citotoxicidad directa, mediada por complemento, celular o inducción de apoptosis • Conjugado a drogas, toxinas o radionúclidos • Inhibición de factores de crecimiento ó de sus receptores • Purga tumoral ex-vivo ó activación de linfocitos inmunes EC/2004/22 Semin Oncol 1999; 26:66-73

  16. EC/2004/22

  17. Desarrollo de Anticuerpos Monoclonales Ratón No modificados (No conjugados) Quimérico Inmunogenicidad Humanizado Modificados (Conjugados) Humano • Drogas • Toxinas • Radionúclidos EC/2004/22 Semin Oncol 1999; 26:66-73

  18. Mecanismo de Acción No modificados (No conjugados) Interacción con anticuerpos humanos Citotoxicidad mediada por células efectoras Activación del sistema de complemento Interacción o interferencia con antígeno blanco en célula tumoral Inhibición del crecimiento Inducción de apoptosis ¿Aumento en la sensibilidad a QT citotóxica? EC/2004/22 Semin Oncol 1999; 26:66-73

  19. Actividad antitumoral de AcMo Acúmulo de células en fase G1 Inhibición del crecimiento Sobreregulación de p27KIP1 Inhibición de ciclina E/CDK-2 Hipofosforilación de Rb Muerte celular Aumento de moléculas proapoptóticas Activación de caspasas EC/2004/22 Clin Cancer Res 2000;6:747-53

  20. Mecanismo de Acción Modificados (Conjugados) Toxicidad limitante de la dosis, por la molécula conjugada Efecto depende del conjugado en el tejido tumoral Reconocimiento antigénico solo para “anclaje” del conjugado: No efectos inmunológicos directos EC/2004/22 Semin Oncol 1999; 26:66-73

  21. Problemas y limitaciones Antígenos específicos para células de linfoma T o B son desconocidos Antígenos hasta ahora conocidos presentes en células normales B ó T y linfomas EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

  22. Problemas y limitaciones Antígeno blanco presente en todas las células de linfoma y en las clonogénicas auto-regeneradoras malignas. Las células de linfoma no deben ser capaces de escapar al efecto del anticuerpo mediante el desarrollo de variantes antigénicas Clonas antígeno-negativas Modulación antigénica en la superficie celular EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

  23. Problemas y limitaciones Conjugados: Internalizado para que la toxina accese al proceso celular específico. No Conjugados: Permanecer en la superficie celular para permitir a FC activar mecanismos inmunológicos o internos para muerte celular EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

  24. Problemas y limitaciones Densidad antigénica Antígenos circulantes Eliminación del AcMo por vias inmunológicas EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

  25. Anticuerpo Antigeno Conjugado Rituximab Cd-20 Ninguno (Mabthera) Alemtuzumab Cd-52 Ninguno (Campath) Epratuzumab Cd-22 Ninguno (Lymphocide) HuID10 HLA-DR Ninguno Ibritumomab tiuxetan Cd-20 Y-90 (Zevalin) Tositumomab Cd-20 I-131 (Bexxar) EC/2004/22 Blood Rev 2003; 17:25-31

  26. EC/2004/22

  27. N H R L F T A I P S Y E S E P M I N K N K A I N L F P S Y H E P N S C S I T Q Extracelular Y K C Y S I Q S La molécula Cd-20 • Fosfoproteína transmembranal • Asa única extracelular • Ligando no identificado • Función desconocida • Expresado en la mayoría de malignidades de células B • Resistente a la internalización o atrapamiento después de unión a anticuerpo Citoplasma Secuencia informada por Einfield et al. EMBO J 1988;7:711–7 EC/2004/22

  28. Estructura de Rituximab • Anticuerpo monoclonal quimérico anti-cd-20 humano VH Regiones variables murinas VL Cg1 Región humana constante k Ck Región humana constante Fc • Región Variable: IgG1 kappa anti-CD20 murina • Región Constante: Cadena pesada IgG1 y ligera kappa humanas Blood 1998;92:1927-32 EC/2004/22

  29. CMCDA CR3 FcgR Señales activas Efectos potenciales de anticuerpos anti-CD20 en células tumorales Fijación de complemento CD20 sobre la superficie de la célula maligna EC/2004/22 Blood 1998;92:1927-32

  30. Citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo Célula efectora Célula blanco CD20+ Receptor Fc CD20 Lisis de célula tumoral Perforina y granzimas EC/2004/22

  31. Rituximab: mecanismo de acción Citotoxicidad Mediada por complemento CD20 CD20 Citotoxicidad celular Dependiente de anticuerpo Rituximab Rituximab apoptosis apoptosis Bloqueo del Crecimiento y de la diferenciación célula B EC/2004/22

  32. Rituximab en LnH agresivo • Establecido • MabThera + CHOP en pacientes ancianos con LDCG (Europa) • En ensayos clínicos • Estudio “confirmatorio” en EEUU • Otros pacientes con LnH agresivo • Combinado con otras quimioterapias en recaída • Combinado con TACP en recaída • Mantenimiento EC/2004/22

  33. CHOP ± Rituximab:EFS de acuerdo a IPI IPI = bajo riesgo IPI = alto riesgo 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 R-CHOP R-CHOP Probabilidad de EFS Probabilidad de EFS CHOP CHOP 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Años Años • Los Pacientes fueron estratificados en IPI antes de la aleatorización Coiffier et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 1131) EC/2004/22

  34. Rituximab + ICE (R-ICE) en LNH agresivo refractario/recaída ICE = ifosfamide/carboplatino/etoposido RD = enfermedad refractaria Kewalramani et al. Blood 2001;98 (abstract 1459) EC/2004/22

  35. Blood, 1 June 2003, Vol. 101, No. 11, pp. 4279-4284CLINICAL OBSERVATIONS, INTERVENTIONS, AND THERAPEUTIC TRIALS Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2—associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) Nicolas Mounier, Josette Briere, Christian Gisselbrecht, Jean-Francois Emile, Pierre Lederlin, Catherine Sebban, Francoise Berger, Andre Bosly, Pierre Morel, Herve Tilly, Reda Bouabdallah, Felix Reyes, Philippe Gaulard and Bertrand Coiffier EC/2004/22

  36. Event-Free Survival 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 R-CHOP 0.6 0.6 R-CHOP 0.5 0.5 CHOP 0.4 0.4 CHOP 0.3 0.3 0.2 0.2 Bcl-2 protein not expressed Bcl-2 protein expressed 0.1 0.1 0.0 0.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 EC/2004/22

  37. Overall Survival 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 R-CHOP 0.7 0.7 R-CHOP 0.6 0.6 0.5 0.5 CHOP 0.4 0.4 CHOP 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 Bcl-2 protein not expressed Bcl-2 protein expressed 0.0 0.0 0.0 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 0.5 0.0 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 0.5 EC/2004/22

  38. Rituximab: Actividad en linfomas de células B • Linfoma folicular • Leucemia linfocítica crónica • Linfoma de la zona marginal • Linfoma de células del manto • Linfoma difuso de células grandes B • Linfoma postrasplante • Linfoma VIH-asociado EC/2004/22

  39. INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA RESULTADOS DE ERBITUX EN LA ONCOLOGIA DR. JOSE LUIS AGUILAR PONCE

  40. HISTORIA EGFR A.- Cohen en 1962 descubre el Factor de Crecimiento Epidermico B.- En 1980 se descubrió el receptor por Cohen C.- En ese mismo año se postula la autorregulación del cáncer D.- En 1981 Soto y Mendelsohn, hipotetizarón que puede ser bloqueado el receptor con anticuerpos. E.- En ese mismo año se evidencia la sobre expresión de los receptores sobre células de cáncer.

  41. HISTORIA EGFR F.- En 1980 se descubrio que EGFR y SRC ( un oncogen ) tiene propiedad tirosinacinasa. G.- En 1983 que el anticuerpo m 225 bloquea el EGFR, que es la primer evidencia de bloquear la actividad de una tirosino cinasa. H.- Se descubren los ligandos EGF y TGFα I.- En 1995 Goldetein publicó el uso del anticuerpo quimérico C225, o cetuximab o exbitux.

  42. E G F R A.- Glicoproteina 170 - Kd B.- Componente extracelular, unión de ligando. C.- Componente transmembrana hidrofobica. D.- Dominio citoplásmico, dominio tirocinocinasa. E.- Región carboxiterminal

  43. A B C CITOSOL D • Estructura del RPTK: • En el extremo N- terminal extracelular • dominio de reconocimiento del ligando. • -La región transmembrana: anclaje a • la membrana en la orientación correcta. • -El dominio catalítico: región C-terminal intracelular A: Reconocimiento ligando B: Dominio transmembrana C: Región yuxtamembrana D: Dominio Cinasa

  44. Dominios ricos en cisteina Extracelular Unión ligando Transmembrana Cinasa Intracelular Y Y Y Y ESTRUCTURA DEL EGFR • Dominio extracelular: • dos motivos ricos en cisteína • Región transmembrana; helice a. • Región intracelular: esta formada • por tres zonas distintas que son las zona yuxtamembranosa que son capaz de unir PKC y Erk, el dominio cinasa y la cola rica en tirosinas, donde el receptor es capaz de autofosforilarse y regular su actividad.

  45. ESTIMULO Receptores de Membrana R P T K Canales onicos INTEGRINAS G P C R R. CITOCINAS Cascada de Señalización RESPUESTA Receptores Tirosincinasa : Estructura y Actividad Enzimática El Receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR) y anticuerpos Anti-EGFR. • cinco tipos de receptores: • Receptores acoplados a • Proteína G. • Canales Iónicos. • Receptores • Proteintirosincinasa. • Integrinas y receptores • de citocinas. • Cada uno tiene su correspondiente • cascada de señalización y • respuesta específica.

  46. Clase I EGFR EGF/TGF-a Clase II IGFR IGF/Insulina Clase III PDGFR PDGF-A/B Clase IV FGFR FGFs Cisteine Cisteine Tirosina cinasa

  47. HER1/EGR-a HER2 X HER3 Heregulina HER4 Heregulina Cisteina % de Identidad 44% 36% 48% Cisteina Tirosina cinasa 82% 59% 79% Carboxy Terminal 28% 33% 24%

  48. A B Membrana plasmática P P P P P P P Dimerización Unión del Ligando C D Membrana plasmática Transfosforilación Fosforilación de sustratos Activación de los RPTK . Todos los receptores tirosincinasa siguen un proceso de tres pasos para transmitir la señal: dimerización, autofosforilación y fosforilación de sustratos.

  49. Membrana plasmática FOSFOLIPIDOS - PLC - PLA2 - PLD P P STAT PROTEINAS ADAPTADORAS ( DOMINIOS SH2 Y SH 3) MAPKKK MAPKK MAPK FACTORES DE TRANSCRIPCION Núcleo Los RPTK pueden activar las cascadas de señalización de los fosfolípidos, las cascadas de MAPK y las vías de señalización de la prointerosincinasa STAT.

  50. Membrana plasmática GRB2 PLCy SOS RAS GTP STAT P P P P P P P Cascada de fosfolípidos RAF MEK MAPK CRECIMIENTO MOVILIDAD ANGIOGENESIS INHIBICIÓN APOPTOSIS INVASION Núcleo • EGFR ACTIVADO GENERA RESPUESTAS MEDIANTE • TRES TIPOS DE VÍAS DE SEÑALIZACIÓN: • La vía de la fosfolipasa C gamma, las cascadas de MAPK y la actividad de variación • de varias isoformas de STAT. • Estas cascadas transportan la señal al núcleo, desde donde se generan respuestas activadoras • del crecimiento , la proliferación y la migración celular.